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临床执医-医学免疫学-010免疫应答
这是一篇关于临床执医-医学免疫学-010免疫应答的思维导图，主要内容有固有免疫应答、T淋巴细胞介导的适应性免疫应答、B淋巴细胞介导的特异性免疫应答、临床执医医学免疫学010免疫应答。
编辑于2022-12-27 05:24:33 广东- 相似推荐
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010免疫应答
固有免疫应答
固有免疫系统概述
概述
固有免疫系统是生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫防御体系，主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。固有免疫应答是指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内凋亡、畸变细胞等“非己”抗原性异物后，迅速活化并有效吞噬、杀伤、清除病原体或体内“非己”物质，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的生理过程，又称非特异性免疫应答。
一、组织屏障及其主要作用
(一)皮肤黏膜屏障
1.物理屏障：由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。呼吸道黏膜上皮细胞纤毛定向摆动及黏膜表面分泌液的黏附或冲洗作用，均有助于清除黏膜表面的病原体。
2.化学屏障：皮肤和黏膜分泌物中含多种杀/抑菌物质，如皮脂腺分泌物中的不饱和脂肪酸、汗液中的乳酸、胃液中的胃酸、多种分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等，可形成抗御病原体感染的化学屏障。
3.微生物屏障：寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质和分泌杀/抑菌物质等方式抗御病原体的感染。
(二)体内屏障
病原体突破皮肤黏膜屏障及局部固有免疫细胞和分子防御体系进入血液循环时，体内血脑屏障或血胎屏障可阻止病原体进入中枢神经系统或胎儿体内，从而使机体重要器官或胎儿得到保护。
1.血脑屏障：能够阻挡血液中病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室。婴幼儿血脑屏障发育不完善，易发生中枢神经系统感染。
2.血胎屏障：此结构不妨碍母子间营养物质交换，但可防止母体内的病原体和有害物质进入胎儿体内。妊娠早期血胎屏障发育尚未完善，孕妇若感染风疹病毒、巨细胞病毒可导致胎儿畸形或流产。
二、固有免疫细胞种类
固有免疫细胞存在于血液和组织中，主要包括：
①来源于骨髓共同髓样前体的经典固有免疫细胞，如单核细胞、巨噬细胞、经典树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等；
②来源于骨髓共同淋巴样前体的固有淋巴样细胞，如NK细胞和固有淋巴细胞，如NKT细胞、γδT细胞、B1细胞。
三、固有免疫细胞表达的受体及其相关配体
1.模式识别受体
是指广泛存在于固有免疫细胞表面、胞内器室膜上、胞浆和血液中的一类能够直接识别外来病原体及其产物或宿主畸变和衰老凋亡细胞的某些共有特定模式分子结构的受体。
2.病原体相关模式分子(PAMP)
是指某些病原体或其产物所共有的高度保守，且对病原体生存和致病性不可或缺的特定分子结构。病原体相关模式分子是模式识别受体识别结合的配体分子，主要包蛋白质类、糖类、DNA类、RNA类。
四、固有免疫分子及其主要作用
(一)补体系统
补体系统是参与固有免疫应答的重要免疫效应分子。补体系统激活后可产生多种功能性裂解片段。其中C3b、C4b具有调理和免疫黏附作用，可促进吞噬细胞对病原体和抗原-抗体复合物的清除；过敏毒素C3a/C5a能与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应受体(C3aR/C5aR)结合，使上述靶细胞脱颗粒释放组胺和产生白三烯等生物活性介质引发过敏性炎症反应；C5a可将中性粒细胞趋化到感染部位，并使之活化，有效发挥抗感染免疫作用；补体C5b6789形成的攻膜复合物(MAC)可使病原体或肿瘤等靶细胞溶解破坏。
(二)细胞因子
细胞因子是参与固有和适应性免疫应答的重要效应和调节分子
(三)其他抗菌物质
1.抗菌肽
是可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌 、某些真菌、病毒和原虫的小分子碱性多肽。a-防御素是存在于人和哺乳动物体内的一种阳离子抗菌肽，主要由中性粒细胞和小肠帕内特细胞产生。a-防御素能与病原体表面脂多糖/脂磷壁酸或病毒囊膜脂质结合，形成跨膜离子通道而使病原体裂解破坏；也能诱导病原体产生自溶酶使病原体溶解破坏；或通过干扰病毒DNA和蛋白质合成抑制病毒复制。
2.溶菌酶
是体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中的一种不耐热碱性蛋白质，能使G+菌细胞壁肽聚糖破坏导致细菌裂解死亡。
3.乙型溶素
是血浆中一种对热较稳定的碱性多肽，可作用于G+菌细胞膜产生非酶性破坏效应，而对G-菌无效。
固有免疫细胞及其主要作用
一、经典固有免疫细胞
经典固有免疫细胞主要包括单核细胞、巨噬细胞、经典树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。
1.单核细胞
约占外周血白细胞总数的3%~8%。单核细胞通常在血液中停留12~24小时后，在单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等趋化因子作用下迁移至全身组织器官，分化发育为巨噬细胞。
2.巨噬细胞(mφ)
由定居和游走两类细胞组成。定居在不同组织中的巨噬细胞有不同的命名，如肝脏中的库普弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞等；游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织中，具有很强的变形运动及识别吞噬和杀伤清除病原体等抗原性异物的能力；作为专职抗原提呈细胞，还具有摄取、加工、提呈抗原引发适应性免疫应答的能力。巨噬细胞具有吞噬杀菌、参与炎症反应、免疫调节等多种功能。
巨噬细胞可通过以下两种途径杀伤破坏摄取的病原体：
①氧依赖性杀菌系统，包括反应性氧中间物(ROI)和反应性氮中间物(RNI)杀菌系统，前者是指生成超氧阴离子、游离羟基、过氧化氢和单态氧发挥杀菌作用的系统；后者是催化L-精氨酸与氧分子反应生成一氧化氮(NO)发挥杀菌和细胞毒作用的系统。
②氧非依赖杀菌系统包括胞内乳酸累积对病原体的抑杀作用、溶酶体内溶菌酶破坏细菌肽聚糖产生的杀菌作用、a-防御素等抗菌肽对病原体的裂解破坏作用。
3.树突状细胞(DC)
包括来源于骨髓共同髓样前体的经典DC，来源于骨髓共同淋巴样前体的浆细胞样DC和来源于间充质祖细胞的滤泡DC。
(1)经典树突状细胞(cDC)：包括未成熟DC和成熟DC，未成熟DC摄取病原体等抗原性异物后开始迁移，进入外周免疫器官后发育成熟。成熟DC可分泌对初始T细胞具有趋化作用的因子，可有效提呈抗原激活初始T细胞启动适应性免疫应答。
(2)浆细胞样树突状细胞(pDC)：摄取、加工、提呈抗原能力微弱，在机体抗病毒免疫应答中发挥重要作用。
(3)滤泡树突状细胞(FDC)：没有抗原加工提呈作用。可有效识别捕获细菌及其裂解产物、抗原-抗体复合物、抗原-补体复合物等，并以免疫复合物包被小体形式长期滞留浓缩于细胞表面，同时合成分泌B淋巴细胞趋化因子，使B淋巴细胞有效识别、摄取、加工提呈抗原启动适应性体液免疫应答。
4.粒细胞
主要分布于血液和黏膜结缔组织中，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞。粒细胞是参与炎症或过敏性炎症反应的重要效应细胞。
(1)中性粒细胞：约占外周血白细胞总数的60%~70%，其产生速率高，但存活期短(约为2~3天)。中性粒细胞可到感染炎症部位发挥作用。中性粒细胞可通过模式识别受体和调理性受体对病原体的识别结合，介导产生吞噬杀菌作用；还可通过细胞毒作用对病原体感染的组织细胞产生杀伤破坏作用。
(2)嗜酸性粒细胞：约占外周血白细胞总数的5%~6%，其主要作用有：
①脱颗粒释放主要碱性蛋白、阳离子蛋白和过氧化物酶毒杀寄生虫；
②合成分泌白三烯(LTs)等细胞因子，参与和促进局部炎症或过敏性炎症反应。
(3)嗜碱性粒细胞：仅占外周血白细胞总数的0.2% ，可被相关趋化因子从血液中招募到炎症或过敏性炎症反应部位发挥作用。参与和促进局部过敏性炎症反应。
5.肥大细胞
来源于外周血中的肥大细胞前体，主要存在于黏膜和结缔组织中。在病原体感染或变应原侵入部位黏膜上皮或血管内皮细胞，肥大细胞被招募到病原体感染部位并使之活化，通过合成分泌细胞因子参与和促进局部炎症反应。
二、固有淋巴样细胞
固有淋巴样细胞(ILCs)不表达特异性/泛特异性抗原受体，故其活化不依赖于对抗原的识别，自然杀伤细胞也归属于固有淋巴样细胞。
1.自然杀伤细胞(NK)
广泛分布于血液、外周淋巴组织、肝、脾等脏器中。NK细胞不表达特异性/泛特异性抗原识别受体，可表达一系列与其活化和抑制相关的调节性受体，并通过上述调节性受体对机体“自身”与“非己”成分的识别，选择性杀伤肿瘤或病毒感染靶细胞。可使巨噬细胞活化增强机体抗感染免疫作用。
(1)NK细胞表面的杀伤活化受体和杀伤抑制受体
与靶细胞表面相应配体结合后可激发NK细胞产生杀伤作用，称为活化性杀伤细胞受体(AKR)，简称杀伤活化受体；另一类受体与靶细胞表面相应配体结合可抑制NK细胞产生杀伤作用，称为抑制性杀伤细胞受体(IKR)，简称杀伤抑制受体。
(2)NK细胞对肿瘤或病毒感染靶细胞的识别和杀伤机制
通常杀伤活化受体和杀伤抑制受体共同表达于NK细胞表面，二者均可识别结合表达于自身组织细胞表面的MHC I类分子。在自身组织细胞表面MHC I类分子正常表达情况下，NK细胞可因表面杀伤抑制受体的作用占主导地位而不能杀伤自身组织细胞。在病毒感染或细胞癌变时，可因上述靶细胞表面MHC I类分子缺失或表达低下，使NK细胞表面杀伤抑制受体功能丧失；同时可因上述靶细胞异常或上调表达某些非MHC I类配体分子，为NK细胞表面杀伤活化受体提供了新的或数量充足的靶标，通过脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶、TNF-a和表达FasL等作用方式杀伤肿瘤或病毒感染靶细胞。
三、固有淋巴细胞(ILLs)
ILLs主要包括NKT细胞、γδT细胞、B1细胞，其表面抗原识别受体(TCR或BCR)由胚系基因直接编码产生，为有限多样性抗原识别受体。可通过对某些病原体感染或肿瘤靶细胞表面特定表位分子或某些病原体等抗原性异物的识别结合而被激活，并通过释放一系列细胞毒性介质使上述靶细胞裂解破坏，或产生以IgM为主的抗菌抗体在机体早期抗感染免疫过程中发挥重要作用。
固有免疫应答的作用时相和作用特点
一、固有免疫应答的作用时相
1.即刻固有免疫应答阶段
发生于感染0~4小时，主要作用包括：
①皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用；
②某些病原体可直接激活补体旁路途径介导产生抗感染免疫作用；
③病原体刺激感染部位上皮细胞募集活化中性粒细胞，引发局部炎症反应，有效吞噬杀伤病原体；
④活化中性粒细胞和病原体刺激角质细胞释放的a/β-防御素、阳离子抗菌蛋白或趋化因子，可直接抑杀某些病原体或趋化募集单核/巨噬细胞和朗格汉斯细胞，参与扩大局部炎症反应和对病原体等抗原性异物的摄取加工。通常绝大多数病原体感染终止于此时相，中性粒细胞是机体抗胞外病原体感染的主要效应细胞。
2.早期诱导固有免疫应答阶段
发生于感染后4~96小时，主要作用包括：
①在上述感染部位上皮/角质细胞产生的趋化因子和活化中性粒细胞产生的促炎细胞因子作用下，周围组织中的巨噬细胞和肥大细胞被招募至感染炎症部位并使之活化。
②此导致局部血管扩张和通透性增强，使血液中大量单核细胞、中性粒细胞进入感染部位，增强局部炎症反应，其中活化巨噬细胞对胞内病原菌具有更强的杀伤破坏作用。
③病毒感染细胞产生的IFN-a/β或活化巨噬细胞产生的IL-12可诱导NK细胞活化，使其对病毒感染或肿瘤等靶细胞的杀伤破坏作用显著增强；活化NK细胞又可诱导巨噬细胞活化，使其对胞内病原菌的杀伤作用显著增强。
④肝细胞接受IL-1等促炎细胞因子刺激后可产生一系列急性期蛋白，其中甘露聚糖结合凝集素能与某些病原体结合，导致补体的凝集素途径活化产生抗感染免疫作用。
⑤NKT细胞和γδT细胞可通过表面有限多样性抗原受体识别某些病毒感染或肿瘤靶细胞表面相关特定表位而被激活，并通过释放穿孔素、颗粒酶、TNF-β或表达FasL等作用方式杀伤破坏病毒感染或肿瘤靶细胞。
⑥B1细胞接受细菌多糖抗原刺激后48小时内，可产生以IgM为主的抗菌抗体，在机体早期抗感染免疫过程中发挥重要作用。
3.适应性免疫应答启动阶段
在感染96小时后，接受病原体等抗原性异物刺激的未成熟DC迁移到外周免疫器官，发育成熟为并指状DC。这些成熟DC高表达抗原肽-MHC分子复合物和CD80/86等共刺激分子，可有效激活抗原特异性初始T细胞，启动适应性细胞免疫应答。
二、固有免疫应答的作用特点
固有免疫细胞与适应性免疫细胞相比，具有以下主要特点：
①固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体，可通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体被激活产生应答；
②固有免疫细胞可通过趋化募集，即“集中优势兵力”之方式迅速发挥免疫效应，而不是通过克隆选择增殖分化为效应细胞后产生免疫效应；
③固有免疫细胞参与适应性免疫应答全过程，可通过产生不同种类的细胞因子影响适应性免疫应答的类型；
④固有免疫细胞寿命较短，在其介导的免疫应答过程中通常不能产生免疫记忆细胞，因此固有免疫应答维持时间较短，也不会发生再次应答。
T淋巴细胞介导的适应性免疫应答
T细胞对抗原的识别
概述
胸腺中发育成熟的初始T细胞迁出胸腺后进入血液循环，归巢定居于外周淋巴器官，并在体内再循环。初始T细胞通过其TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物(pMHC)特异性结合，在共刺激信号以及细胞因子共同作用下活化、增殖，进而分化为效应T细胞，完成对抗原的清除和对免疫应答的调节。T细胞介导的免疫应答也称细胞免疫应答，是一个连续的过程，可分为三个阶段：T细胞特异性识别抗原阶段；T细胞活化、增殖和分化阶段；效应性T细胞的产生及效应阶段。
初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异结合的过程称为抗原识别，这是T细胞特异活化的第一步。这一过程遵循MHC限制性，即TCR在特异性识别APC所提呈抗原肽的同时，也必须识别pMHC复合物中的自身MHC分子。MHC限制性决定了任何T细胞仅识别由同一个体APC提呈的pMHC。
一、T细胞与APC的非特异性结合
从各器官组织摄取抗原并加工和表达pMHC的APC进入外周免疫器官，与定居于胸腺依赖区的初始T细胞相遇，两者通过表面的黏附分子对发生短暂的可逆性结合。未能特异性识别相应抗原肽的T细胞与APC分离，仍定居于胸腺依赖区或进入淋巴细胞再循环。能特异性识别pMHC的T细胞则进入特异性结合阶段
二、T细胞与APC的特异结合
TCR特异性识别相应的pMHC后，T细胞与APC的结合面形成一种称为免疫突触的特殊结构。免疫突触形成是一种主动的过程。形成初期，TCR-pMHC分散在周围，然后向中央移动，最终形成以一组中央为TCR-pMHC、外围为共刺激分子对、最外围为黏附分子对的免疫突触。免疫突触不仅进一步增强T细胞与APC的结合，还引发细胞膜相关分子的一系列重要变化，促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器结构和功能的变化，从而参与T细胞的活化和生物学效应。
T细胞表面CD4和CD8是TCR的共受体，在T细胞与APC的特异性结合后，CD4或CD8可分别识别和结合APC表面的MHC分子，增强TCR与pMHC结合的亲和力和TCR信号的转导。
T细胞的活化、增殖和分化
一、T细胞的活化信号
T细胞的完全活化有赖于抗原信号和共刺激信号的双信号激活以及细胞因子的作用，是T细胞增殖和分化的基础。
1.T细胞活化的第一信号
APC将pMHC提呈给T细胞，TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽，导致CD3与共受体(CD4或CD8)的胞浆段相互作用，使得T细胞初步活化。这是T细胞活化的第一信号(抗原刺激信号)，同时与T细胞接触的APC也被活化，并上调共刺激分子等活化相关分子的表达。
2.T细胞活化的第二信号
T细胞与APC细胞表面多对共刺激分子相互作用产生T细胞活化所需的第二信号(共刺激信号)，导致T细胞完全活化。活化T细胞诱导性表达一系列细胞因子和细胞因子受体，而活化的APC也产生多种细胞因子，这些均为T细胞增殖和分化奠定基础。如缺乏共刺激信号，第一信号非但不能有效激活特异性T细胞，反而导致T细胞失能。
根据效应不同，可将共刺激分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。CD28是最重要的共刺激分子，与CD28高度同源的CTLA-4则是重要的共抑制分子。共刺激分子和共抑制分子的相互作用，使免疫应答的不同阶段有序进行，实现了免疫应答的有效启动、适度效应和适时终止。
3.细胞因子促进细胞的增殖和分化
T细胞完全活化后，还有赖于多种细胞因子的作用才能进一步增殖和分化。其中IL-1和IL-2对T细胞增殖至关重要；其他细胞因子参与T细胞的分化。如果没有细胞因子，活化T细胞不能增殖和分化，导致T细胞活化后凋亡。
二、 T细胞活化的信号转导途径
经过一系列信号转导分子的级联反应，最终导致转录因子的活化并进入核内调节相关靶基因的转录。
在T细胞活化早期(约30分钟)，第一信号诱导转录因子和膜相关的共刺激分子和黏附分子基因表达；T细胞活化后4小时，多种细胞因子及其受体基因的转录水平明显升高；12小时左右表达T细胞自分泌生长因子IL-2等。IL-2对T细胞的增殖和分化是必需的。增殖的T细胞进一步分化成为具有不同功能的效应细胞，其中的部分细胞则分化成为记忆T细胞。
三、抗原特异性T细胞增殖和分化
初始T细胞经双信号活化后，在局部微环境细胞因子等因素作用下增殖、分化成为效应细胞并形成不同的功能亚群，然后发挥辅助功能(Th)或随血液循环到达特异性抗原部位发挥效应功能。
1.CD4+T细胞的分化
初始CD4+T细胞(Th0)经活化后发生增殖和分化。Th0受不同细胞因子的调控向不同方向分化，介导不同的免疫应答类型。Th1主要介导细胞免疫应答。Th2主要介导体液免疫应答。Treg主要通过分泌细胞因子或者细胞接触等方式发挥负性免疫调节作用，在维持自身免疫耐受中发挥重要作用
2.CD8+T细胞的分化
初始CD8+T细胞的激活和分化主要有两种方式。第一种方式为Th细胞依赖性的，当靶细胞低表达或不表达共刺激分子，不能有效激活初始CD8+T细胞，需要APC和Th的辅助。胞内产生的病毒抗原和肿瘤抗原，以及脱落的移植供者同种异体MHC抗原以可溶性抗原的形式被APC摄取，可在细胞内分别与MHCI类分子和MHCII类分子结合形成复合物，表达于APC细胞表面。pMHCII结合TCR后，激活Th；而pMHCI结合TCR后，活化CD8+T细胞。CD8+T细胞在pMHCI的特异性活化信号和Th细胞释放的细胞因子共同作用下，增殖分化为CTL。
第二种方式为Th细胞非依赖性的，主要是高表达共刺激分子的病毒感染DC，可不依赖Th细胞的辅助而直接刺激CD8+T细胞产生IL-2，诱导CD8+T细胞增殖并分化为CTL。
T细胞的免疫效应和转归
概述
不同效应T细胞亚群具有不同的特点和效应。发挥免疫效应后，大部分效应T细胞发生凋亡被清除，少量效应T细胞则成为长寿命的免疫记忆T细胞。
一、Th和Treg的免疫效应
(一)Th1的效应
Th1的效应主要有两种：一是通过直接接触诱导CTL分化；二是通过释放的细胞因子募集和活化单核/巨噬细胞和淋巴细胞，诱导细胞免疫反应，又称为单核细胞浸润为主的炎症反应或迟发型炎症反应。
(二) Th2的效应
1.辅助体液免疫应答：Th2通过直接接触辅助B细胞活化，还通过产生细胞因子，协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生抗体。
2.参与超敏反应性炎症：Th2分泌IL-5等细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。
(三)Th17的效应
Th17的主要功能是通过诱导中性粒细胞为主的炎症反应，吞噬和杀伤细菌和真菌等病原体，以及维持消化道等上皮免疫屏障的完整性，在固有免疫应答中发挥重要作用。Th17也是参与炎症和自身免疫病的重要成分。
(四)Tfh的效应
Tfh在B细胞生发中心发育和浆细胞形成过程中发挥关键作用。Tfh参与抗体的类别转换。Tfh还可调节记忆B细胞的功能，促进其长期生存和保持免疫应答的能力。Tfh功能异常时，可增强Th和B细胞之间的相互作用，导致在清除外来抗原的同时诱导自身反应性抗体的产生，从而引发抗体介导的自身免疫病。
(五) Treg 的效应
Treg细胞可通过多种机制发挥负性免疫调控作用。①分泌可溶性负性免疫分子发挥免疫抑制作用；②竞争性掠夺邻近活化T细胞生存所需的IL-2，导致活化T细胞的增殖抑制和凋亡；③通过颗粒酶A、颗粒酶B以穿孔素依赖方式使CTL和NK等细胞凋亡；④通过表达CTLA-4等膜分子和分泌IL-35等分子抑制DC成熟和削弱其抗原提呈功能，并促进抑制性DC产生。
二、CTL的免疫效应
CTL可高效、特异性地杀伤感染胞内寄生病原体的细胞、肿瘤细胞等靶细胞，而不损害正常细胞。CTL也能产生细胞因子调节免疫应答。
(一) CTL杀伤靶细胞的过程
1.效-靶细胞结合
CD8+T细胞在外周免疫器官内活化、增殖分化为效应性CTL，在趋化因子作用下离开淋巴组织向感染灶或肿瘤部位集聚。CTL高表达黏附分子，可有效结合表达相应配体的靶细胞。TCR识别靶细胞提呈的pMHC I后形成免疫突触，使CTL分泌的效应分子在局部形成很高的浓度，从而选择性杀伤所接触的靶细胞，而不影响邻近的正常细胞。
2.CTL的极化
极化是指细胞膜分子或胞内成分聚集于细胞一端的现象。CTL识别靶细胞表面pMHCI后，TCR和共受体向效靶细胞接触部位聚集，导致CTL内某些细胞器的极化，如细胞骨架系统、高尔基复合体及胞浆颗粒等向效靶细胞接触部位重新排列和分布，从而保证CTL胞浆颗粒中的效应分子释放后能有效作用于所接触的靶细胞。
3.致死性攻击
CTL胞浆颗粒中的效应分子释放到效靶结合面，效应分子对靶细胞进行致死性攻击。随后，CTL脱离靶细胞，寻找下一个目标；而靶细胞在多种杀伤机制的作用下调亡。
(二) CTL杀伤靶细胞的机制
CTL主要通过下列两条途径杀伤靶细胞。
1.穿孔素/颗粒酶途径
穿孔素和颗粒酶均贮存于胞浆颗粒中。穿孔素可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，多个穿孔素聚合成内径约为16nm的孔道，使颗粒酶等细胞毒蛋白迅速进入细胞。颗粒酶进入靶细胞后通过激活凋亡相关的酶系统而诱导靶细胞凋亡。
2.死亡受体途径
效应CTL可表达膜型FasL，产生可溶性FasL，或分泌TNF-a等分子。这些效应分子可分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，通过激活胞内半胱天冬蛋白酶参与的信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。
三、T细胞介导免疫应答的生物学意义
1.抗感染
Th1和CTL细胞介导的细胞免疫效应主要是针对胞内病原体感染；而Th2和Th17介导的细胞免疫效应则主要针对胞外菌、真菌及寄生虫感染。
2.抗肿瘤
特异性细胞免疫是主要的抗肿瘤因素，包括CTL对肿瘤细胞的杀伤、T细胞分泌细胞因子的直接抗肿瘤作用、激活巨噬细胞或NK细胞的细胞毒作用以及细胞因子的其他抗肿瘤作用等。
3.免疫病理作用
T细胞介导的细胞免疫效应在迟发型超敏反应和移植排斥的病理过程中发挥重要作用，还可以直接作用或通过调节B细胞功能等间接效应参与某些自身免疫病的发生和发展。
4.免疫调节作用
CD4+Th亚群之间的平衡有助于调控机体产生合适类型和强度的免疫应答；Treg则通过多种机制抑制过度免疫应答和及时终止免疫应答，从而在清除抗原的同时保持机体的免疫平衡状态，并预防自身免疫病的发生。
四、活化T细胞的转归
通常机体对特定抗原的免疫应答和免疫效应不会持久进行。一旦抗原被清除，免疫系统须恢复平衡。因此效应细胞也需要被抑制或清除，仅余少数记忆细胞维持免疫记忆，以便再次接触抗原时能迅速发生应答。
(一)效应T细胞的抑制或清除
1.Treg的免疫抑制作用
Treg通常在免疫应答的晚期被诱导产生，它们通过多种机制负性调控免疫应答。
2.活化诱导的细胞死亡
活化诱导的细胞死亡指免疫细胞活化并发挥免疫效应后诱导的一种自发的细胞凋亡。活化T细胞表达Fas增加，多种细胞表达的FasL与之结合，启动活化T细胞的调亡信号，诱导细胞凋亡。凋亡的T细胞被巨噬细胞清除。活化诱导的细胞死亡对于机体清除可能由抗原交叉反应而产生的自身反应性T细胞克隆，从而防止自身免疫病和维持自身免疫耐受至关重要。
(二)记忆T细胞的形成和作用
免疫记忆是适应性免疫应答的重要特征之一，表现为免疫系统对曾接触的抗原能启动更为迅速和有效的免疫应答。记忆T细胞(Tm)是对特异性抗原有记忆能力的长寿T细胞。一般认为Tm由初始T细胞或由效应T细胞分化而来，但分化机制未知。与初始T细胞相比，Tm更易被激活，相对较低浓度的抗原即可激活Tm；Tm的活化对共刺激信号依赖性较低；Tm分泌更多细胞因子,且对细胞因子作用的敏感性更高。
B淋巴细胞介导的特异性免疫应答
B细胞对TD抗原的免疫应答
概述
细菌、真菌等病原体在机体内的细胞外微环境中完成增殖过程，胞内病原体也通过胞外体液环境进行播散和致病。机体免疫系统对于细胞外体液微环境稳态的保护主要通过体液免疫应答来完成。病原体及其抗原成分进入机体后可诱导抗原特异性B细胞活化、增殖并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体进人体液，通过抗体的中和作用、调理作用以及对补体的活化作用而阻止机体内病原体的吸附、感染。依据抗原种类和成分的不同，B细胞介导的免疫应答可分为对胸腺依赖抗原(TD-Ag)的免疫应答和对胸腺非依赖抗原(TI-Ag)的免疫应答。在免疫应答过程中，前者需要辅助性T细胞的辅助，而后者不需要。
一、B细胞对TD抗原的识别
BCR是B细胞特异性识别抗原的受体。BCR特异性结合抗原，产生B细胞活化的第一信号；B细胞内化BCR所结合的抗原，并对抗原进行加工，形成抗原肽-MHCII类分子复合物(pMHCII)，提呈给抗原特异性Th识别，Th活化后通过表达的CD40L与B细胞表面CD40结合，又提供B细胞活化的第二信号。
BCR对抗原的识别与TCR识别抗原不同：
①BCR不仅能识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类和小分子化合物类抗原；
②BCR既能特异性识别完整抗原的天然构象，也能识别抗原降解所暴露表位的空间构象；
③BCR对抗原的识别不需APC的加工和提呈，亦无MHC限制性。
二、B细胞活化需要的信号
与T细胞相似，B细胞活化也需要双信号：特异性抗原提供第一信号启动B细胞活化，而共刺激分子提供的第二信号使B细胞完全活化。B细胞活化后的信号转导途径也与T细胞相似。
1.B细胞活化的第一信号：B细胞活化的第一信号又称抗原刺激信号。
2.B细胞活化的第二信号：B细胞活化的第二信号又称共刺激信号，由Th细胞与B细胞表面多对共刺激分子相互作用产生，其中最重要的是CD40/CD40L。CD40L与CD40相互作用，向B细胞传递活化的第二信号。与T细胞类似，如果只有第一信号没有第二信号，B细胞不仅不能活化，反而会进入失能的耐受状态。
3.细胞因子的作用：活化B细胞表达多种细胞因子受体，在活化T细胞分泌的细胞因子作用下大量增殖。细胞因子诱导的B细胞增殖是B细胞形成生发中心和继续分化的基础。
4.T、B细胞的相互作用
B细胞对TD抗原的应答需要T细胞辅助，这种辅助主要表现在两个方面：
①T细胞表面的共刺激分子可提供B细胞活化必需的第二信号；
②T细胞分泌的细胞因子促进B细胞的活化、增殖和分化。
T、B细胞间的作用又是双向的：一方面，B细胞可作为APC加工、提呈pMHCII活化T细胞，诱导T细胞表达多种膜分子和细胞因子；另一方面活化的T细胞表达CD40L，为B细胞提供活化的第二信号，CD40/CD40L结合可诱导静止期B细胞进入细胞增殖周期；活化T细胞分泌的细胞因子诱导B细胞进一步增殖和分化。T和B细胞经TCR和pMHCII特异性结合后，多个黏附分子对形成免疫突触，促使T、B细胞结合更牢固，并使Th细胞分泌的细胞因子局限在突触部位，高效协助B细胞进一步增殖、类别转换、亲和力成熟、产生抗体和分化为浆细胞或记忆B细胞。
三、B细胞的增殖和终末分化
经双信号刺激完全活化的B细胞具备增殖和继续分化的能力。活化的B细胞在外周淋巴器官的T、B细胞区交界处形成初级聚合灶，B细胞可直接在初级聚合灶中分化为浆母细胞分泌抗体，也可迁移至淋巴滤泡形成生发中心，并经历体细胞高频突变、Ig亲和力成熟和类别转换，分化为浆细胞或记忆B细胞，发挥体液免疫功能。
1.B细胞的滤泡外活化
血液循环中的B细胞穿过高内皮微静脉(HEV)进入外周淋巴器官的滤泡的过程中，滤泡树突状细胞(FDC)或巨噬细胞将抗原提呈给B细胞识别。FDC高表达Fc受体和补体受体，结合抗原-抗体或抗原-抗体-补体复合物后可形成串珠状小体供B细胞识别或内吞。FDC在激发体液免疫应答及产生和维持记忆性B细胞中起到十分关键的作用。另一种与B细胞分化密切相关的细胞是滤泡辅助性T细胞(Th)，在B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换中发挥重要作用。
微生物或病毒抗原通过淋巴液流入淋巴结，或通过血流进入脾脏。其中大部分经过补体的调理作用，结合C3b，被FDC或巨噬细胞表面的补体受体CR1和CR2所识别、捕获,滞留在淋巴滤泡内。
2.初级聚合灶的形成
在B细胞和T细胞初次接触活化2 ~3天后，离开T、B细胞交界区，向滤泡间区、边缘窦(淋巴结)或T细胞区与红髓交界处(脾脏)迁移。在这些区域内，B细胞经过进一步增殖和分化，形成初级聚合灶。初级聚合灶一般在感染初次免疫应答5天后形成。B细胞在初级聚合灶中将会存活数天，介导第一阶段的体液免疫应答。部分B细胞在初级聚合灶中分化成为浆母细胞，经历Ig类别转换并分泌抗体。浆母细胞寿命较短，通常只有数天，并且不具备长距离迁移到骨髓的能力。浆母细胞分泌的抗体可以与FDC固定的抗原形成免疫复合物(包含抗原、抗体以及补体)，促进FDC分泌细胞因子募集活化的B细胞向淋巴滤泡迁移，进而形成生发中心。此外，浆母细胞还通过T、B细胞相互作用，促进Th向Tfh细胞分化和向滤泡迁移。
3.生发中心的形成
生发中心又称为次级淋巴滤泡，是B细胞对TD抗原应答的重要场所，由活化B细胞快速分裂增殖所形成。生发中心在抗原刺激后1周左右形成，其中的B细胞被称为中心母细胞，其特点为分裂能力极强，不表达mIg。中心母细胞分裂增殖产生的子代细胞称为中心细胞，其分裂速度减慢或停止且体积较小，表达mlg。随着中心细胞扩增，生发中心可分为两个区域：一个是暗区，分裂增殖的中心母细胞在此紧密集聚，在光镜下透光度低；另一个为明区，细胞较为松散，在光镜下透光度高，为B细胞与FDC、Tfh细胞相互作用的区域。在明区，中心细胞在FDC和Tfh协同作用下继续分化，经过阳性选择完成亲和力成熟过程，只有表达高亲和力mIg的B细胞才能继续分化发育，其余大多数中心细胞则发生凋亡。在这里，B细胞最终分化成浆细胞产生抗体，或分化成记忆性B细胞。
4.体细胞高频突变、lg亲和力成熟和阳性选择
中心母细胞的轻链和重链V基因可发生体细胞高频突变。每次细胞分裂，Ig V区基因中大约有1/1000 碱基对突变。体细胞高频突变与Ig基因重排一起导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。体细胞高频突变需要抗原诱导和Tfh细胞的辅助。
体细胞高频突变后，B细胞进入明区，其命运有两种：大多数突变B细胞克隆中BCR亲和力降低甚至不表达BCR，不能结合FDC表面的抗原进而无法将抗原提呈给Tfh获取第二信号而发生凋亡；少部分突变B细胞克隆的BCR亲和力提高，表达抗凋亡蛋白而继续存活。这就是B细胞成熟过程中的阳性选择，也是抗体亲和力成熟的机制之一。
在初次应答时，大量抗原可激活表达不同亲和力BCR的B细胞克隆，而这些B细胞克隆大多产生低亲和力抗体。当大量抗原被清除，或再次免疫应答仅有少量抗原出现时，表达高亲和力BCR的B细胞克隆会优先结合抗原并得到扩增，最终产生高亲和力抗体，此即为抗体亲和力成熟。
5.lg 的类别转换
Ig的类别转换在抗原诱导下发生，Th细胞分泌的细胞因子可直接调节Ig转换的类别。
6.浆细胞的形成
浆细胞又称抗体形成细胞(AFC)，其特点是能分泌大量特异性抗体。浆细胞是B细胞分化的终末细胞，其胞质中富含粗面内质网，有利于抗体合成和分泌。此外，浆细胞不再表达BCR和MHCI类分子，故不能识别抗原，也失去了与Th相互作用的能力。生发中心产生的浆细胞大部分迁人骨髓，并在较长时间内持续产生抗体。
7.记忆B细胞的产生
生发中心中存活下来的B细胞，除分化成浆细胞外还有部分分化为记忆B细胞(Bm)，而大部分Bm离开生发中心进人血液参与再循环。Bm不产生Ig，但再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异性Ig。一般认为Bm为长寿细胞，但维持其存活的因素尚不明确。有人认为FDC表面持续存在的抗原可能为经过生发中心的Bm提供了存活的信号。
B细胞对TI抗原的免疫应答
概述
非T细胞依赖性抗原(TI-Ag)，如细菌多糖、多聚蛋白质及脂多糖等，能直接激活初始B细胞而无需Th的辅助。根据激活B细胞方式的不同，TI抗原又可分为TI-1抗原和TI-2抗原两类。
一、B细胞对TI-1抗原的应答
TI-1抗原除能与BCR结合，还能通过其丝裂原成分与B细胞上的丝裂原受体结合，引起B细胞的增殖和分化，因此TI-1抗原又常被称为B细胞丝裂原，如LPS。成熟和不成熟的B细胞均可被TI-1抗原激活，诱导产生低亲和力的IgM。
高浓度TI-1抗原经丝裂原受体与B细胞结合能诱导多克隆B细胞增殖和分化，低浓度TI-1抗原则能激活抗原特异性B细胞。由于无需Th细胞预先致敏与克隆性扩增，故机体对TI-1抗原刺激所产生的应答发生较早，这在抗某些胞外病原体感染中发挥重要作用。但TI-1抗原单独作用不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成。
二、B细胞对TI-2抗原的应答
TI-2抗原多为细菌胞壁与荚膜多糖，具有多个重复的表位。TI-2抗原仅能激活成熟的B细胞。对TI-2抗原发生应答的主要是B1细胞。由于人体内B1细胞至5岁左右才发育成熟，故婴幼儿易感染含TI-2抗原的病原体。
TI-2抗原通过其多个重复的抗原表位引起B1细胞的mIg广泛交联，进而激活B1细胞。但mIg过度交联又会使成熟B1细胞产生耐受。因此，抗原表位密度在TI-2抗原激活B细胞中似乎起决定作用，密度太低，mIg交联的程度不足于激活B1细胞；密度太高，则导致B1细胞无能。
B细胞对TI-2抗原的应答具有重要的生理意义。大多数胞外菌有胞壁多糖，能抵抗吞噬细胞的吞噬消化。B细胞针对此类TI-2抗原所产生的抗体，可发挥调理作用，促进吞噬细胞对病原体的吞噬，并且有利于巨噬细胞将抗原提呈给T细胞。
体液免疫应答产生抗体的一般规律
概述
抗原进入机体后，诱导B细胞活化并产生特异性抗体，发挥重要的体液免疫作用。抗原初次刺激机体所引发的应答称为初次应答；初次应答中所形成的记忆细胞再次接触相同抗原刺激后产生迅速、高效、持久的应答，即再次应答。
一、初次应答
在初次应答中，B细胞产生的抗体数量少、亲和力低，其产生过程可依次分为以下四个阶段。
1.潜伏期：指由机体接受抗原刺激到血清特异抗体可被检出之间的阶段。
2.对数期：此期血清抗体量呈指数增长。
3.平台期：此期血清中抗体浓度基本维持在一个相当稳定的较高水平。有的平台期只有数天，有的可长至数周。
4.下降期：由于抗体被降解或与抗原结合而被清除，血清中抗体浓度慢慢下降，此期可持续几天或几周。
二、再次应答
同一抗原再次侵入机体，由于初次应答后免疫记忆细胞的存在，机体可迅速产生高效特异的再次应答。与初次应答比较，再次应答时抗体的产生过程有如下特征：
①潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半；
②血清抗体浓度增加快，快速到达平台期，抗体滴度高(有时可比初次应答高10倍以上)；
③抗体维持时间长；
④诱发再次应答所需抗原剂量小；
⑤再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG，而初次应答中主要产生低亲和力的IgM。
再次应答的强弱主要取决于两次抗原刺激的间隔长短，间隔短则应答弱，因为初次应答后存留的抗体可与再次刺激的抗原结合，形成抗原抗体复合物而被迅速清除；间隔太长则反应也弱，因为记忆细胞只有一定的寿命。再次应答的效应可持续存在数个月或数年，故在很多情况下机体一旦被病原体感染后，可在相当长时间内具有防御该病原体的免疫力。
临床执医 医学免疫学 010 免疫应答