原发感染是指机体初次感染结核分枝杆菌，多发生于儿童；最常见于肺部感染。传染源是活动性肺结核病人，主要通过咳嗽、打喷嚏、大声说话和排痰等方式，产生含有结核分枝杆菌的1~5μm的飞沫核，被密切接触的易感者经呼吸道吸入到达肺泡后，主要被巨噬细胞吞噬，还可被树突状细胞、中性粒细胞、肺泡上皮细胞识别。细菌通过自身毒力因素的作用，既能逃避吞噬细胞的杀伤，也能在巨噬细胞内存活并大量繁殖；细胞死亡释放出的细菌在细胞外繁殖或再被细胞吞噬，反复发生上述过程，并引起渗出性炎症病灶，称为原发灶。原发灶内的结核分枝杆菌可经淋巴管扩散至肺门淋巴结，引起淋巴管炎和淋巴结肿大。
原发结核病病人的临床症状体征多不明显，仅免疫学检查为阳性；少数病变较重者可出现乏力、食欲下降、潮热和盗汗等症状。感染大约3周后，局部淋巴结中细菌抗原激活的淋巴细胞到达感染部位，T细胞释放大量细胞因子，增强新移行来的未感染的巨噬细胞，形成以被细菌感染的巨噬细胞为中心，周围聚集泡沫状巨噬细胞、T细胞、B细胞和成纤维细胞，最外层为胶原纤维包裹的慢性肉芽肿。其中心为包括死亡细胞和病原菌的干酪样坏死，为结核病的特征性病理改变，即结核结节。
随着感染的持续，机体抗结核免疫力逐渐建立，原发灶大多可纤维化和钙化而自愈。少数原发感染者体内的结核分枝杆菌可进一步经淋巴、血流播散至全身，如脑、肾、骨、关节、生殖器官等部位；极少数营养不良或患有其他传染病导致免疫力低下的儿童，可导致全身粟粒性结核或结核性脑膜炎。
原发灶内可长期潜伏少量结核分枝杆菌，不断刺激机体，强化已建立的抗结核免疫力。受结核结节中心的微环境影响，细菌不能繁殖或缓慢增殖，成为持留菌；也可代谢停止，形成休眠菌。原发灶内的残留菌是日后内源性感染的主要来源。
