药理学-019镇痛药

药理学：吗啡对脑循环影响很小，但因可抑制呼吸而使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高。

镇痛药

• 第一节 概述
  • 1．疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。
  • 2．它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状，剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。
  • 3．控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。
  • 4．包括
    • （1）阿片受体激动药。
    • （2）阿片受体部分激动药。
    • （3）其他镇痛药。
• 第二节阿片受体激动药
  • 一、吗啡
    • （一）药理作用
      • 1．中枢神经系统
        • （1）镇痛作用
          • 1）对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果比对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛的效果差。
          • 2）吗啡的镇痛作用主要与其激动中枢神经系统特定部位的阿片受体有关。
        • （2）镇静、致欣快作用
          • 1）吗啡能改变患者的情绪。
          • 2）它改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。
          • 3）吗啡还可引起欣快症，表现为满足感和飘然欲仙等。
          • 4）可能与中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区伏隔核多巴胺能神经通路与阿片肽或受体系统互动有关。
        • （3）抑制呼吸
          • 1）吗啡的呼吸抑制与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调整中枢有关。
          • 2）呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。
        • （4）镇咳
          • 1）直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。
          • 2）镇咳作用与其镇痛和呼吸抑制作用无关。
        • （5）其他
          • 1）吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小。
          • 2）吗啡作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，使体温略有降低，但长期大剂量应用，体温反而升高
          • 3）兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心和呕吐。
          • 4）抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素（GnRH）和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），降低血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）、黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）等的浓度。
      • 2．平滑肌
        • （1）胃肠道平滑肌
          • 1）吗啡可升高胃肠道平滑肌的张力，减少其蠕动。
          • 2）提高小肠及大肠平滑肌的张力，减弱推进性蠕动，导致肠内容物通过延缓和水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌。
          • 3）提高回盲瓣及肛门括约肌的张力，使肠内容物通过受阻。
          • 4）吗啡通过上述局部作用以及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，因而易引起便秘。
        • （2）胆道平滑肌
          • 1）治疗量吗啡可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压明显提高，可致上腹不适甚至胆绞痛。
          • 2）阿托品可部分缓解。
        • （3）其他平滑肌
          • 1）吗啡降低子宫张力可延长产妇分娩时程。
          • 2）提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌的张力，引起尿潴留。
          • 3）治疗剂量对支气管平滑肌的兴奋作用不明显，但大剂量可引起支气管收缩。
      • 3．心血管系统
        • （1）吗啡对心率及节律均无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，当病人由仰卧位转为直立时可发生直立性低血压。
        • （2）吗啡类药物能模拟缺血性预适应对心肌缺血性损伤的保护作用，减小梗死病灶，减少心肌细胞死亡，其机制可能与吗啡类药物作用于δ1受体而激活KATP通道有关。
        • （3）吗啡对脑循环影响很小，但因可抑制呼吸而使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高。
      • 4．其他
        • （1）吗啡对免疫系统有抑制作用。
        • （2）可抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感染HIV病毒的主要原因。
        • （3）吗啡可扩张皮肤血管，使脸颊、颈项和胸前皮肤发红，与促组胺释放有关。
    • （二）作用机制
      • 1．吗啡镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。
      • 2．机体内主要由μ、δ、k三类阿片受体介导阿片类药物的药理效应。
      • 3．其相应的基因为MOR、DOR和KOR。
      • 4．吗啡的主要药理效应（如镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快以及依赖性等）主要由μ受体介导。
      • 5．内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统，痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP等递质而将痛觉冲动传向中枢，内源性阿片肽由特定的神经元释放后可激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G-蛋白偶联机制，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。
      • 6．吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是μ受体。
      • 7．其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快的药理作用则与其通过激活中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关。
    • （三）临床应用
      • 1．镇痛。
      • 2．心源性哮喘。
      • 3．止泻。
    • （四）不良反应
      • 1．治疗量吗啡可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）等。
      • 2．耐受性及依赖性
        • （1）长期反复应用阿片类药物易产生耐受性和药物依赖性。
        • （2）身体依赖性是指机体对药物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感，如兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，称为戒断综合征。
        • （3）精神依赖是药物对中枢神经系统作用所产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理。
        • （4）成瘾者有一种内在的强迫感（渴求），它驱使用药者不顾一切不断地寻觅和使用该药（“强迫性用药”），以达到享受用药带来的欣快感和避免停药所致戒断症状的目的。
        • （5）阿片类药物耐受性和依赖性的产生机制与神经组织对吗啡产生的适应有关。
        • （6）其细胞水平的发生机制可能与阿片受体去敏感、受体内陷（internalization）、受体下调以及腺苷酸环化酶激活有关。
        • （7）吗啡的依赖性与μ阿片受体直接相关。缺失μ阿片受体的变异小鼠，吗啡不产生镇痛作用与依赖性。
      • 3．急性中毒
        • （1）吗啡过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小。
        • （2）常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留。
        • （3）呼吸麻痹是致死的主要原因。
        • （4）抢救措施为人工呼吸、适量给氧以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。
    • （五）禁忌证
      • 1．吗啡能通过胎盘进入胎儿体内以及对抗缩宫素对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于分娩止痛。
      • 2．吗啡可经乳汁分泌，也禁用于哺乳妇女止痛。
      • 3．由于抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及释放组胺可致支气管收缩，禁用于支气管哮喘及肺心病患者。
      • 4．颅脑损伤所致的颅内压增高患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。
  • 二、可待因
    • 1．可待因又称甲基吗啡。
    • 2．可待因的药理作用与吗啡相似，但作用较吗啡弱，镇痛作用为吗啡的1／10～1／12，镇咳作用为吗啡的1／4，对呼吸中枢抑制也较轻，无明显的镇静作用。
    • 3．临床上用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。
    • 4．无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快及成瘾性也低于吗啡，但仍属于限制性应用的精神药品。
  • 三、哌替啶（又名度冷丁、麦啶）
    • 1．药理作用
      • （1）哌替啶主要激动μ型阿片受体，药理作用与吗啡基本相同，镇痛作用弱于吗啡，作用持续时间短于吗啡。
      • （2）镇静、呼吸抑制、致欣快和扩血管作用与吗啡相当。
      • （3）本品也能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌的张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留。
      • （4）大剂量也可引起支气管平滑肌收缩。
      • （5）本品有轻微兴奋子宫的作用，但对妊娠末期子宫正常收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用，故不延缓产程。
    • 2．临床应用
      • （1）镇痛
        • 1）哌替啶可替代吗啡用于创伤、术后以及晚期癌症等各种剧痛。
        • 2）用于内脏绞痛须与解痉药（如阿托品）合用。
        • 3）用于产妇分娩止痛，考虑到新生儿对哌替啶抑制呼吸极为敏感，临产前2～4小时内不宜使用。
        • 4）成瘾性比吗啡轻，产生也较慢，几乎已取代了吗啡。
      • （2）心源性哮喘
        • 1）哌替啶可替代吗啡治疗心源性哮喘，且效果良好。
        • 2）扩张外周阻力血管，降低外周阻力，减轻心脏前后负荷，有利于肺水肿的消除。
        • 3）降低呼吸中枢对O2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋作用，使急促或浅表呼吸得以缓解。
      • （3）麻醉前给药及人工冬眠
        • 1）麻醉前给予哌替啶，能使病人安静，消除患者术前紧张和恐惧情绪，减少麻醉药用量及缩短诱导期。
        • 2）本品与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂，氯丙嗪可增强哌替啶的药理作用。
    • 3．不良反应
      • （1）哌替啶治疗量时不良反应与吗啡相似，可致眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸和直立性低血压等。
      • （2）剂量过大可明显抑制呼吸。
      • （3）偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥，中毒解救时可配合抗惊厥药。
      • （4）久用可产生耐受性和依赖性。
      • （5）禁忌证与吗啡相同。
• 第三节-阿片受体部分激动药
  • 一、喷他佐辛
    • 1．喷他佐辛又名镇痛新。
    • 2．为阿片受体部分激动药，可激动k受体和拮抗μ受体。
    • 3．药理作用
      • （1）镇痛作用为吗啡的1／3，呼吸抑制作用为吗啡的1／2。
      • （2）用量达60～90mg，则可产生精神症状，如烦躁不安、梦魇、幻觉，可用纳洛酮对抗。
      • （3）胃肠道平滑肌的兴奋作用比吗啡弱。
      • （4）对心血管系统的作用与吗啡不同，大剂量可加快心率和升高血压，这与升高血中儿茶酚胺的浓度有关。
      • （5）冠心病患者静脉注射本药能提高平均主动脉压及左心室舒张末压，增加心脏做功量。
    • 4．临床应用
      • （1）喷他佐辛有轻度β受体拮抗作用，成瘾性小，在药政管理上已列入非麻醉品。
      • （2）适用于各种慢性疼痛，对剧痛的止痛效果不及吗啡。
      • （3）口服用药可减少不良反应的发生。
      • （4）由于本品仍有产生依赖性的倾向，仍不能作为理想的吗啡替代品。
    • 5．不良反应
      • （1）常见不良反应有镇静、嗜睡、眩晕、出汗、轻微头痛，恶心、呕吐少见。
      • （2）剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等。
      • （3）局部反复注射，可使局部组织产生无菌性脓肿、溃疡和瘢痕形成，故注射时应经常更换注射部位。
      • （4）经常或反复使用，可产生吗啡样身体依赖性．但戒断症状比吗啡轻，此时应逐渐减量至停药。
      • （5）因能增加心脏负荷，故不适用于心肌梗死时的疼痛。
      • （6）因拮抗μ受体，本品与吗啡合用可加重吗啡的戒断症状。
  • 二、布托啡诺
    • 1．常用其酒石酸盐（又名stadol）。
    • 2．为阿片受体部分激动药，即激动K1受体，对μ受体有弱的拮抗作用。
    • 3．镇痛效力和呼吸抑制作用为吗啡的3.5～7倍，但呼吸抑制程度不随剂量增加而加重。
    • 4．对胃肠道平滑肌的兴奋作用较吗啡弱。
    • 5．可增加外周血管阻力和肺血管阻力，因而增加心脏做功。
    • 6．本品对急性疼痛的止痛效果好于慢性疼痛。
    • 7．临床用于
      • a）缓解中、重度疼痛，如术后、外伤和癌症疼痛以及肾或胆绞痛等。
      • b）也可做麻醉前用药。
    • 8．常见不良反应有镇静、乏力、出汗，个别出现嗜睡、头痛、眩晕、飘浮感、精神错乱等。
    • 9．久用可产生依赖性。
  • 三、丁丙诺啡
    • 1．丁丙诺啡是一种μ受体部分激动药。
    • 2．以激动μ受体和k受体为主，对8受体有拮抗作用。
    • 3．其镇痛效力为吗啡25倍。
    • 4．海洛因成瘾者服用后，能较好地控制毒瘾。
    • 5．与喷他佐辛比较，较少引起烦躁，但更易引起呼吸抑制。
    • 6．作用时间长。
    • 7．成瘾性比吗啡小。
    • 8．临床应用同布托啡诺，也可用于吗啡或海洛因成瘾的脱毒治疗。
• 第四节 阿片受体拮抗药
  • 一、纳洛酮
    • 1．纳洛酮对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用，作用强度依次为μ>k>8受体。
    • 2．临床用于阿片类药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状。
    • 3．芬太尼类、哌替啶等做静脉复合麻醉或麻醉辅助用药时，术后呼吸抑制仍明显者，纳洛酮可反转呼吸抑制。
    • 4．能诱发戒断症状，可用于阿片类药成瘾者的鉴别诊断。
    • 5．纳洛酮无内在活性，本身不产生药理效应，不良反应少，大剂量偶见轻度烦躁不安。
  • 二、纳曲酮
    • 1．纳曲酮与纳洛酮相似，但对k受体的拮抗作用强于纳洛酮。
    • 2．临床应用同纳洛酮。
    • 阿片受体拮抗药激动不同阿片受体的效应见表19-1。
      • 表19-1 阿片受体拮抗药激动不同阿片受体的效应
• 药理学 019 镇痛药