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临床执医-生物化学与分子生物学-016肝的生物化学
这是一篇关于临床执医-生物化学与分子生物学-016肝的生物化学的思维导图，主要内容有《生物化学》-1肝在物质代谢中的作用、《生物化学》-2肝的生物转化作用、《生物化学》–3胆汁与胆汁酸的代谢等。
编辑于2023-01-07 10:45:03 广东- 肝的生物化学
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十六、肝的生物化学
《生物化学》- 1 肝在物质代谢中的作用
肝是人体最大的实质性器官，也是体内最大的腺体。成人肝组织约重1500g，约占体重的2.5%。
一、肝的结构特点
①具有肝动脉和门静脉双重血液供应。既可从肝动脉获得由肺及其他组织运来的氧和代谢物，又可从门静脉中获得由肠道吸收的各种营养物质。
②存在肝静脉和胆道系统双重输出通道。肝静脉与体循环相连，可将肝内的代谢中间物或代谢产物运输到其他组织利用或排出体外；胆道系统与肠道相通，将肝分泌的胆汁排入肠道，同时排出一些代谢废物。
③具有丰富的肝血窦。肝动脉和门静脉入肝后经反复分支，形成小叶间动脉及小叶间静脉，最后均进入肝血窦。血窦使肝细胞与血液的接触面积扩大，加之血窦中血流速率减慢，为肝细胞与血液进行充分的物质交换提供了时间保证。
④肝细胞含有丰富的细胞器和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。因此肝细胞除存在一般细胞所具有的代谢途径外，还具有一些特殊的代谢功能。
基于上述特点，肝不仅在机体糖、脂质、蛋白质、维生素、激素等物质代谢中处于中心地位，而且还具有生物转化、分泌和排泄等多方面的生理功能。
二、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官
肝细胞主要通过调节糖原合成与分解、糖异生途径维持血糖的相对恒定，以保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。
饱食后肝糖原总量可达75~100g，约占肝重的5%。血糖高时，葡萄-6-磷酸除氧化供能以及合成糖原储存外，还可在肝内转变成脂肪，并以极低密度脂蛋白(VLDL)的形式运出肝外，贮存于脂肪组织。
较长时间禁食时，储存有限的肝糖原在12~18小时内几乎耗尽，此时肝通过糖异生将生糖氨基酸、乳酸及甘油等非糖物质转变成葡萄糖，成为机体在长期饥饿状况下维持血糖相对恒定的主要途径。其主要原料生糖氨基酸来自肌组织蛋白质的分解。
三、肝在脂质代谢中占据中心地位
肝在脂质的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均具有重要作用。肝细胞合成并分泌胆汁酸，为脂质(包括脂溶性维生素)的消化、吸收所必需。肝损伤时和胆管阻塞时，均可导致脂质的消化吸收不良，产生厌油腻和脂肪泻等临床症状。
饱食状态下，肝将大量过剩的葡萄糖分解为乙酰CoA并转变成脂肪酸，并进一步合成甘油三酯，这是内源性甘油三酯的主要来源。肝也可将某些氨基酸经乙酰CoA转变成脂肪酸和甘油三酯。肝还可摄取来自消化道的外源性脂肪酸，部分经β-氧化彻底分解，释放能量供肝利用，剩余部分用于合成甘油三酯。肝合成的内源性甘油三酯与来自消化道的外源性甘油三酯和肝自身合成的胆固醇、磷脂一起，组装成VLDL分泌入血，经血液运输至肝外组织。
饥饿状态下，机体脂库的脂肪动员增加，释放出脂肪酸和甘油，经血液运输至肝代谢。肝细胞可将脂肪酸β-氧化产生的乙酰CoA，部分经三羧酸循环彻底氧化释放能量供肝利用；其余大部分则在肝细胞内合成酮体。肝是体内产生酮体的唯一器官。酮体则是肝向肝外组织输出脂质能源的一种形式，供肝外组织尤其脑和肌肉氧化利用。饥饿时酮体可占大脑能供的60%~70%。
肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用。肝是合成胆固醇的主要器官，其合成量占全身合成总量的3/4以上。肝又是转化及排出胆固醇的主要器官。胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径。肝能从血液中摄取外源性胆固醇、内源性胆固醇和肝外组织细胞多余胆固醇，将其转化成胆汁酸，经胆道排出；也可将其直接分泌入胆汁，经消化道排出。胆道几乎是机体排出胆固醇及其转化产物的唯一途径，肝几乎是机体排出胆固醇及其转化产物的唯一器官。
肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。肝在血浆中将胆固醇转化为胆固醇酯以利运输。严重肝损伤时，除血浆胆固醇含量减少外，血浆胆固醇酯的降低往往出现得更早、更明显。
肝在血浆脂蛋白代谢中亦起重要作用。肝是LDL降解的重要器官，HDL也主要在肝合成。
肝磷脂的合成非常活跃，尤其是卵磷脂的合成。磷脂合成障碍可影响VLDL的合成和分泌，导致肝内脂肪运出障碍而在肝中堆积，成为脂肪肝发生的机制之一。
四、肝内蛋白质合成及分解代谢均非常活跃
肝不仅合成大量蛋白质以满足自身结构和功能的需要，还合成大量蛋白质输出肝，以满足机体一些肝外功能的需要。如肝合成与分泌90%以上的血浆蛋白质。由于凝血因子大部分由肝合成，因此严重肝细胞损伤时，可出现凝血时间延长及出血倾向。
肝是体内除支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)以外的所有氨基酸分解和转变的重要器官。
肝的另一重要功能是解氨毒。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。所以，肝是机体合成尿素的特异器官。严重肝病病人，肝解氨毒能力下降，导致血氨升高和氨中毒，是导致肝性脑病发生的重要生化机制之一。
肝也是胺类物质的重要生物转化器官。正常人体经肝单胺氧化酶作用，可将苯乙胺、酪胺等芳香族胺加以氧化而清除。严重肝病病人，这些芳香族胺类得不到及时清除，可通过血脑屏障进入脑组织，经羟化后生成苯乙醇胺和章胺，其化学结构与儿茶酚胺相似，称为假神经递质，可取代正常神经递质，使大脑发生异常抑制，可能是引发肝性脑病的另一重要生化机制。
五、肝参与多种维生素和辅酶的代谢
肝合成和分泌胆汁酸，可促进脂溶性维生素的吸收。肝是机体含维生素较多的器官。肝中维生素A的含量占体内总量的95%。
肝还参与多种维生素的转化。肝可将胡萝卜素转化为维生素A，将维生素PP转变为辅酶 I (NAD+)和辅酶 II (NADP+)，将泛酸转变为辅酶A(CoA)，将维生素B1转变为焦磷酸硫胺素(TPP)，将维生素D3转化为25-羟维生素-D3等。
六、肝参与多种激素的灭活
多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝中代谢转化，从而降低或失去其活性，此过程称为激素的灭活。
《生物化学》- 2肝的生物转化作用
一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制
1.生物转化的概念
人体内有些物质的存在不可避免，这些物质既不能作为构建组织细胞的成分，又不能作为能源物质，其中一些还对人体有一定的生物学效应或潜在的毒性作用，长期蓄积则对人体有害。机体在排出这些物质之前，需对它们进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿排出，这一过程称为生物转化。
肝是机体内生物转化最重要的器官。皮肤、肺及肾等亦有一定的生物转化作用。需进行生物转化的物质按其来源有内源性和外源性之分。内源性物质包括体内物质代谢的产物或代谢中间物以及发挥生理作用后有待灭活的各种生物活性物质。外源性物质系人体在日常生活和(或)生产过程中不可避免接触的异源物，如药物、毒物、食品添加剂、环境化学污染物等和从肠道吸收的腐败产物。这些内源性和外源性物质，除个别因系水溶性可直接由胆汁或尿排出外，绝大部分因系脂溶性需经生物转化作用才能排出体外。
2.生物转化的生理意义
通过生物转化可对体内的大部分待转化物质进行代谢处理，使其生物学活性降低或丧失，或使有毒物质的毒性减低或消除；另则通过生物转化作用可增加这些物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿排出体外。
应该指出的是，有些物质经过肝的生物转化作用后，虽然溶解性增加，但其毒性反而增强；有的还可能溶解性下降，不易排出体外。如烟草中含有一种物质，其本身没有直接致癌作用，但经过生物转化后反而成为直接致癌物。
二、肝的生物转化作用包括两相反应
肝的生物转化涉及多种酶促反应，但总体上可分为两相反应。第一相反应包括氧化、还原和水解。许多物质通过第一相反应其分子中的某些非极性基团转变为极性基团，水溶性增加，即可排出体外。但有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变不明显，还需要结合极性更强的物质或基团，以进一步增加其水溶性而促进排泄，这些结合反应属于第二相反应。
(一)氧化反应是最多见的生物转化第一相反应
1.单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶
肝细胞中存在多种氧化酶系，最重要的是定位于肝细胞微粒体的细胞色素P450单加氧酶(CYP)系。单加氧酶系是一个复合物,至少包括两种组分：一种是细胞色素P450(血红素蛋白)；另一种是NADPH-细胞色素P450还原酶。
该酶催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原成水，故该酶又称羟化酶或称混合功能氧化酶。该酶是目前已知底物最广泛的生物转化酶类。
2.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类
存在于肝细胞线粒体内的单胺氧化酶(MAO)是另一类参与生物转化的氧化酶类。可催化蛋白质腐败作用产生的脂肪族和芳香族胺类物质，以及一些肾上腺素能药物，如5-羟色胺、儿茶酚胺类的氧化脱氨基作用生成相应的醛类，后者进一步在胞质中氧化成酸，使之丧失生物活性。
3.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸
肝细胞的细胞质存在醇脱氢酶(ADH)，可催化醇类氧化成醛，后者再由线粒体或细胞质中醛脱氢酶(ALDH)催化生成相应的酸类。
长期饮酒或慢性乙醇中毒除经ADH与ALDH氧化外，还可使肝内质网增殖，启动肝微粒体乙醇氧化系统(MEOS)。MEOS 是乙醇-P450单加氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时起作用。值得注意的是，乙醇诱导MEOS可增加肝对氧和NADPH的消耗，且还可催化脂质过氧化，产生大量脂质过氧化物，引发肝细胞氧化损伤。
乙醇经上述两种代谢途径氧化均生成乙醛，后者在ALDH的催化下氧化成乙酸。人体肝内ALDH活性最高。东方人群大约有30%~40%的人ALDH基因有变异，部分ALDH活性低下，此乃该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速、脉搏加快等反应的重要原因。
乙醇的氧化使肝细胞内细胞质NADH/NAD+比值升高，过多的NADH可将细胞质中丙酮酸还原成乳酸。严重酒精中毒导致乳酸和乙酸堆积可引起酸中毒和电解质平衡紊乱，还可使糖异生受阻引起低血糖。
(二)硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶
硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。这些化合物可分别在肝微粒体硝基还原酶和偶氮还原酶的催化下，以NADH或NADPH为供氢载体，还原生成相应的胺类，从而失去其致癌作用。
(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶
酯酶、酰胺酶和糖苷酶，可分别催化脂质、酰胺类及糖苷类化合物中酯键、酰胺键和糖苷键的水解反应，以减低或消除其生物活性。应该指出的是，这些水解产物通常还需进一步转化反应才能排出体外。
(四)结合反应是生物转化的第二相反应
概述
第一相反应生成的产物可直接排出体外。如果其水溶性仍不够大，则需再进行第二相反应，生成极性更强的化合物。有些被转化的物质也可不经过第一相反应而直接进入第二相反应。
凡含有羟基、羧基或氨基的化合物，或在体内被氧化成含有羟基、羧基等功能基团的物质均可与某些极性物质结合，掩盖其功能基团，增加水溶性，使其失去生物学活性(或毒性)，并促进其排出。常见的结合物或基团有葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、甲基、谷胱甘肽及氨基酸等，尤以与葡糖醛酸的结合最为普遍。
1.葡糖醛酸结合是最重要和最普遍的结合反应
糖醛酸循环代谢途径产生的尿苷二磷酸葡糖(UDPG)可由UDPG脱氢酶催化生成尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)。UDPGA作为葡糖醛酸的活性供体，可将葡糖醛酸基转移到醇、酚、胺、羧酸类化合物的羟基、氨基及羧基上，使其极性增加易排出体外。据研究，有数千种亲脂的内源物和异源物可与葡糖醛酸结合而进行生物转化，进而排出体外。
2.硫酸结合也是常见的结合反应
肝细胞胞质存在硫酸基转移酶，可催化硫酸基转移到类固醇、酚或芳香胺类等内、外源待转化物质的羟基上生成硫酸酯，既可增加其水溶性易于排出，又可促进其失活。
3.乙酰化是某些含胺类异源物的重要转化反应
肝细胞细胞质富含乙酰基转移酶，以乙酰CoA为乙酰基的直接供体，催化乙酰基转移到含氨基或肼的内、外源待转化物质，形成相应的乙酰化衍生物。
4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应
谷胱甘肽(GSH)与含有亲电子中心的环氧化物和卤代化合物等异源物结合，生成GSH结合产物。主要参与对致癌物、环境污染物、抗肿瘤药物以及内源性活性物质的生物转化。亲电子性异源物若不与GSH结合，则可自由地共价结合DNA、RNA或蛋白质，导致细胞严重损伤。
谷胱甘肽结合反应也是细胞自我保护的重要反应。很多内源性底物受活性氧(ROS)修饰后形成具有细胞毒作用的氧化修饰产物。GSH不仅具有抗氧化作用，还可结合氧化修饰产物，减低其细胞毒性，增加其水溶性易于排出体外。
5.甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应
肝细胞中含有多种甲基转移酶，催化含有氧、氮、硫等亲核基团化合物的甲基化反应。其中，细胞质中可溶性儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)具有重要的生理意义。COMT催化儿茶酚和儿茶酚胺的羟基甲基化，生成有活性的儿茶酚化合物。同时，COMT也参与生物活性胺如多巴胺类的灭活等。
6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的生物转化
含羧基的药物、毒物等异源物首先在酶催化下生成活泼的酰基CoA，再在肝线粒体基质内酶的催化下与甘氨酸、牛磺酸结合生成相应的结合产物。
三、生物转化作用受许多因素的调节和影响
1.年龄对生物转化作用的影响很明显
人肝的生物转化酶有一个发育的过程。新生儿肝生物转化酶系发育尚不完善，对内、外源性待转化物质的转化能力较弱，容易发生药物及毒素中毒。
老年人肝血流量及肾的廓清速率下降，导致老年人血浆药物的清除率降低，药物在体内的半衰期延长。常规剂量用药后可发生药物蓄积，药效强且副作用较大。因此，临床上对新生儿及老年人的药物用量应较成人为低，许多药物使用时都要求儿童和老人慎用或禁用。
2.某些生物转化反应存在明显的性别差异
例如，女性体内醇脱氢酶活性高于男性，女性对乙醇的代谢处理能力比男性强。妊娠期妇女肝清除抗癫痫药的能力升高，但晚期妊娠妇女的生物转化能力普遍降低。
3.营养状况对生物转化作用亦产生影响
蛋白质的摄入可以增加肝细胞整体生物转化酶的活性，提高生物转化的效率。大量饮酒，因乙醇氧化为乙醛及乙酸，再进一步氧化成乙酰CoA，产生NADH，可使细胞内NAD+/NADH比值降低，从而减少UDP-葡糖转变成UDP-葡糖醛酸，影响了肝内葡糖醛酸结合转化反应。
4.严重肝病可明显影响生物转化作用
肝功能低下对包括药物或毒物在内的许多异源物的摄取及灭活速度下降，药物的治疗剂量与毒性剂量之间的差距减小，容易造成肝损害，故对肝病病人用药应特别镇重。
5.遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性
遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子结构的差异或酶合成量的差异。变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而造成药物在体内的蓄积。相反，变异导致的高活性酶则可缩短药物的作用时间或造成药物代谢毒性产物的增多。
6.许多异源物可诱导生物转化作用的酶类
例如，长期服用苯巴比妥可诱导肝微粒体单加氧酶系的合成，使机体对苯巴比妥类催眠药的转化能力增强，是耐药性产生的重要因素之一。
《生物化学》- 3胆汁与胆汁酸的代谢
一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁
胆汁由肝细胞分泌。肝细胞最初分泌的胆汁称肝胆汁。肝胆汁进入胆囊后，胆囊壁上皮细胞吸收其中的部分水分和其他一些成分，并分泌黏液渗入胆汁，浓缩成为胆囊胆汁，经胆总管排入十二指肠参与脂质的消化与吸收。
胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐，约占固体成分的50%左右。其次是无机盐、黏蛋白、磷脂、胆固醇、胆色素等。除胆汁酸盐和磷脂外，其他成分多属排泄物。
二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分
正常人胆汁中的胆汁酸按其结构可分为游离胆汁酸和结合胆汁酸两大类。游离胆汁酸包括胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸和石胆酸四种。上述游离胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成各种相应的结合胆汁酸，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸等。
胆汁酸按其来源亦可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸两类。在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。初级胆汁酸在肠菌作用下，生成次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成的结合产物。
胆汁中所含的胆汁酸以结合型为主(占90%以上)。其中甘氨胆汁酸与牛磺胆汁酸的比例为3:1。胆汁中的初级胆汁酸与次级胆汁酸均以钠盐或钾盐的形式存在，形成相应的胆汁酸盐，简称胆盐。
三、胆汁酸的主要生理功能
(一)促进脂质的消化与吸收
胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水两个侧面，这种结构特点赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂，能降低油/水两相的界面张力，使脂质乳化成细小微团，增加脂质与脂肪酶的附着面积，有利于脂肪的消化。
脂质的消化产物又可与胆汁酸盐结合，并汇入磷脂等形成细小的混合微团，利于通过小肠黏膜的表面水层，促进脂质的吸收。
(二)维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出
人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中1/3以胆汁酸形式，2/3以直接形式排出体外。胆汁中的胆固醇难溶于水，与胆汁酸及卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性的微团，使之不易析出沉淀。
胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例。如果肝中胆汁酸或卵磷脂过少，或者胆固醇过多等，均易发生胆固醇析出沉淀，形成胆结石。
四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环
(一)初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成
肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，这是胆固醇在体内的主要代谢去路。肝细胞合成胆汁酸的反应步骤较复杂，催化各步反应的酶类主要分别分布于微粒体和胞质。
胆固醇首先在胆固醇7a-羟化酶的催化下生成7a-羟胆固醇。后者经多步复杂的酶促反应生成胆烷酰CoA。后者即可水解生成初级游离胆汁酸即胆酸和鹅脱氧胆酸，也可直接与甘氨酸或牛磺酸结合生成相应的初级结合胆汁酸，以胆汁酸钠盐或钾盐的形式随胆汁入肠。
胆固醇7a-羟化酶是胆汁酸合成途径的关键酶，受终产物胆汁酸的负反馈调节。高胆固醇饮食在抑制HMG-CoA还原酶合成的同时，亦可诱导胆固醇7a-羟化酶基因的表达。肝细胞通过这两个酶的协同作用维持肝细胞内胆固醇的水平。糖皮质激素、生长激素也可提高胆固醇7a-羟化酶的活性。甲状腺素可诱导胆固醇7a-羟化酶mRNA合成，故甲状腺功能亢进病人血清胆固醇含量降低。
(二)次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成
进入肠道的初级胆汁酸在发挥促进脂质的消化吸收后，在回肠和结肠上段，由肠菌酶催化生成次级胆汁酸。胆酸变为脱氧胆酸；鹅脱氧胆酸变为石胆酸。这两种游离型次级胆汁酸还可经肠肝循环被重吸收入肝，并与甘氨酸或牛磺酸结合成为结合型次级胆汁酸。
此外，肠菌还可将鹅脱氧胆酸转变为熊脱氧胆酸。熊脱氧胆酸亦归属次级胆汁酸。熊脱氧胆酸含量很少，虽对代谢没有重要意义，但有一定的药理学效应。熊脱氧胆酸在慢性肝病治疗时具有抗氧化应激作用，可降低肝内由于胆汁酸潴留引起的肝损伤，改善肝功能以减缓疾病的进程。
(三)胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用
进入肠道的各种胆汁酸约有95%以上可被肠道重吸收，其余的随粪便排出。重吸收的胆汁酸经门静脉重新入肝。在肝细胞内，游离胆汁酸被重新转变成结合胆汁酸，与重吸收及新合成的结合胆汁酸一起重新随胆汁入肠。
胆汁酸在肝和肠之间的这种不断循环过程称为“胆汁酸肠肝循环”。机体内胆汁酸储备的总量称为胆汁酸库。成人的胆汁酸库共约3~5g，即使全部倾入小肠也难满足每日正常膳食中脂质消化、吸收的需要。人体每天约进行6~12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸总量可达12~32g，借此有效的肠肝循环机制可使有限的胆汁酸库存循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。
经肠肝循环回收入肝的石胆酸在肝中除了与甘氨酸或牛磺酸结合外，还硫酸化生成硫酸甘氨石胆酸和硫酸牛磺石胆酸。这些双重结合的石胆酸在肠道中不容易去结合，亦不容易被肠道重吸收而从粪便中排出，故正常胆汁中石胆酸的含量甚微。
《生物化学》- 4胆色素的代谢与黄疸
胆色素是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素。这些化合物主要随胆汁排出体外，其中胆红素居于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素，呈橙黄色。
一、胆红素是铁卟啉类化合物的降解产物
体内铁卟啉类化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶和过氧化物酶等。正常人每天可生成的胆红素，约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。小部分胆红素来自造血过程中红细胞的过早破坏，还有少量胆红素来自其他各种含血红素蛋白，如细胞色素P450。肌红蛋白由于更新率低，所占比例很小。
衰老的红细胞被肝、脾、骨髓等单核吞噬系统细胞识别吞噬，每天释放约6g血红蛋白。释出的血红蛋白随后分解为珠蛋白和血红素。珠蛋白可降解为氨基酸，供体内再利用。血红素则由单核吞噬系统细胞降解生成胆红素。
二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输
胆红素在单核吞噬系统细胞生成以后释放入血。在血浆中主要以胆红素-清蛋白复合体形式存在和运输。血浆清蛋白与胆红素的结合，一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了其对组织细胞造成的毒性作用。
某些有机阴离子可与胆红素竞争性地结合清蛋白，使胆红素游离。过多的游离胆红素因系脂溶性易穿透细胞膜进入细胞，尤其是富含脂质的脑部基底核的神经细胞，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病或核黄疸。
血浆清蛋白与胆红素的结合仅起到暂时性的解毒作用，其根本性的解毒依赖肝与葡糖醛酸结合的生物转化作用。未经肝结合转化的，在血浆中与清蛋白结合运输的胆红素称为未结合胆红素或血胆红素或游离胆红素。
三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管
(一)游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取
血中的胆红素以胆红素-清蛋白复合体的形式运输到肝后，在被肝细胞摄取前先与清蛋白分离，然后迅速被肝细胞摄取。胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面而进入肝细胞。
胆红素进入肝细胞后，在细跑质中主要与配体蛋白相结合。配体蛋白是胆红素在肝细胞质的主要载体，含量丰富，对胆红素有高亲和力。配体蛋白可与胆红素1:1结合，将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。
(二)胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素
在滑面内质网UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)的催化下，由UDPGA提供葡糖醛酸基，胆红素分子的丙酸基与葡糖醛酸以酯键结合，生成葡糖醛酸胆红素。由于胆红素分子中含有2个羧基，每分子胆红素可至多结合2分子葡糖醛酸。结果主要生成胆红素葡糖醛酸二酯和少量胆红素葡糖醛酸一酯，两者均可被分泌人胆汁。此外，尚有少量胆红素与硫酸结合生成硫酸酯。
胆红素与葡糖醛酸的结合是肝脏对有毒性胆红素一种根本性的生物转化解毒方式。把这些在肝脏与葡糖醛酸结合转化的胆红素称为结合胆红素或肝胆红素
四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素
(一)胆素原是结合胆红素经肠菌作用的产物
经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在回肠下段和结肠的肠菌作用下，脱去葡糖醛酸基，并被还原生成d-尿胆素原和中胆素原。后者又可进一步还原生成粪胆素原，这些物质统称为胆素原。
大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下段，这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的d-尿胆素、i-尿胆素和粪胆素，三者合称胆素。胆素呈黄褐色，成为粪便的主要颜色。胆道完全梗阻时，胆红素不能排入肠道形成胆素原和进而形成粪胆素，因此粪便呈灰白色或白陶土色。婴儿肠道细菌稀少，未被细菌作用的胆红素随粪便排出，可使粪便呈现橘黄色。
(二)少量胆素原可被肠黏膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环
肠道中生成的胆素原有10%~20%可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分(约90%)以原形随胆汁排入肠腔，形成胆素原的肠肝循环。只有小部分(10%)胆素原可以进入体循环经肾小球滤出随尿排出，称为尿胆素原。尿胆素原与空气接触后被氧化成尿胆素，成为尿的主要色素。
五、黄疸
胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成黄染现象，这一体征称为黄疸。由于皮肤、巩膜、指甲床下和上颚等含有较多弹性蛋白，对胆红素有较强的亲和力，故易被黄染。
1.溶血性黄疸
溶血性黄疸，又称为肝前性黄疸。系各种原因所致红细胞的大量破坏，单核吞噬系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。
2.肝细胞性黄疸
肝细胞性黄疸，又称为肝原性黄疸。由于肝细胞功能受损，造成其摄取转化和排泄胆红素的能力降低所致的黄疽。一方面肝摄取胆红素障碍，造成血中未结合胆红素升高；另一方面肝细胞受损肿胀，压迫毛细胆管，造成肝内毛细胆管阻塞，而后者与肝血窦直接相通，使肝内部分结合胆红素返流入血，造成血清结合胆红素亦增高。此外，经肠肝循环入肝的胆素原可经损伤的肝细胞进入体循环，并从尿中排出，使尿胆素原升高。
3.阻塞性黄疸
阻塞性黄疸又称为肝后性黄疸。由各种原因引起的胆管系统阻塞，胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增高而破裂，导致结合胆红素返流入血，使得血清结合胆红素明显升高。
临床执医 生物化学与分子生物学 016 肝的生物化学