导图社区 思维导图 药剂学
关于第十一章 靶向制剂的思维导图，主要内容有概述、被动靶向制剂、脂质体与类脂囊泡、纳米粒、纳米乳、药脂体等。
这是一篇关于吩噻嗪类抗精神病药物的分析的思维导图，主要内容包括：概述，基本结构与主要性质，药物分析方法，体内分析，药物合成。
第十五章 苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析，苯并二氮杂卓类药物主要具有镇静、催眠、抗惊厥、抗焦虑等多种功效。
第十四章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析，内容有结构与性质、鉴别试验、有关物质与检查、含量测定，大家可以学起来哦。
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第十一章 靶向制剂
概述
靶向制剂的定义与特点
靶向制剂也称为定位制剂或靶向给药系统
定义
是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统
广义的靶向制剂：包括所有具有靶向性的药物制剂
特点
定位浓集，高效，低毒
控制释药，血浓恒定
顺应性提高
理想的靶向制剂应具备的三大要素
定位浓集、控制释药及载体无毒、生物可降解
靶向制剂研究应用
细胞毒素药物
药物稳定性低，溶解度小
低吸收或生物不稳定性药物
t1/2 短，分布面广，缺乏特异性
治疗指数低和生理屏障等
靶向制剂的分类
按药物分布的程度：一级（将药输送至特定的组织或器官）、二级（将药输送至特定组织器官的特定部位）、三级（将药输送至病变部位的细胞内）、四级（将药输送到病变部位细胞内的特定细胞器中）
按靶向传递机制：被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂
按给药途径：注射与非注射靶向给药系统；口服给药、静脉给药、鼻腔给药、结肠给药、眼部给药等
按靶向功能：单功能与多功能的靶向制剂
按靶向定位器官：脑靶向制剂、淋巴靶向制剂、结肠靶向制剂、肝靶向制剂、肾靶向制剂
按载体的形态和类型：脂质体、纳米粒、纳米乳、单克隆抗体偶联物等
靶向制剂的评价
相对摄取率：与普通制剂比较
某器官或组织对靶向药物选择性
re大于1表示药物制剂在该器官或组织中具有 靶向性，re越大靶向效果越好；小于或等于1时表示药物制剂无靶向性
峰浓度比：与普通制剂比较
不同制剂对同一组织或器官的选择性
ce值表明药物制剂改变药物分布的效果；ce值越大，表明改变药物分布的效果越明显
靶向效率：与非靶器官比较
表示药物制剂对靶器官的选择性
te值大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器官更具选择性；te值越大，选择性越强
综合靶向效率
靶向制剂的研究进展和发展趋势
被动靶向制剂
被动靶向制剂即自然靶向：药物被载体通过正常生理过程运送至肝、脾、肺等器官
一般的微纳米粒给药系统均具有被动靶向性能
被动靶向机理
被动靶向主要依赖于体内的单核吞噬细胞系统（MPS）
单核巨噬细胞系统对微粒的摄取决定于
血浆中的某些特定蛋白——调理素
巨噬细胞上的有关受体
微纳米粒通过吸附调理素，粘附在巨噬细胞的表面，然后内在的生化作用（内吞、融合）被巨噬细胞摄取
肿瘤高通透性和滞留效应（EPR效应）
被动靶向效率的影响因素
微粒大小
>7um 肺毛细血管机械截留；< 7um 肝脾中单核巨噬细胞摄取；100-200nm微粒被网状内皮系统中巨噬细胞吞噬到达肝库佛细胞(Kupffer cell)的溶酶体中；50～100nm微粒进入肝实质细胞中；< 50nm 透过肝脏内皮细胞/通过淋 巴传递到脾和骨髓中
表面电荷
带负电荷微纳米粒: zeta电位绝对值越大，易为肝网状内皮系统滞留而积集于肝
带正电荷微纳米粒: 则易被肺部的毛细血管截留而靶向于肺部
表面性质
亲水表面的微纳米粒：不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于其它部位
疏水性表面微纳米粒：则易被巨噬细胞吞噬 而靶向于肝部
脂质体与类脂囊泡
脂质体是将药物包封于类脂分子层形成的薄膜内所构成的超微球状囊泡
这种具有类似生物膜双分子层结构的分子囊称为脂质体
脂质体作为药物载体的特点
优点
靶向性：巨嗜细胞吞噬
长效性（缓释性）：减少肾排泄和代谢，延长药物在血液中的滞留时间
细胞亲和性与组织相容性：结构类似生物膜，易吸附于靶细胞周围
降低药物毒性：巨噬细胞吞噬，心、肾等器官药物累积量少
提高药物稳定性：脂膜保护作用
缺点
药物易渗漏，脂质易氧化和降解
脂质体的分类
按结构分类
小单层脂质体（SUV）：0.02-0.1μm（纳米粒子胶体型注射剂）
大单层脂质体（LUV）：0.1-1μm（混悬型注射剂）
多层脂质体（MLV）：0.1-5μm（混悬型注射剂）
多囊脂质体（MVL）：1-100μm（混悬型注射剂）
按性能分类
普通脂质体
长循环脂质体：脂质体表明经适当修饰后，可避免网状内皮系统吞噬，延长在体内循环系统的时间，称为长循环脂质体
二硬脂酸磷脂酰乙醇胺与聚乙二醇衍生物（DSPE-PEG），PEG右端还可修饰，键接靶向基团，如抗体
其它
免疫脂质体（掺入抗体形成被抗体修饰的具有免疫活性的脂质体）、糖基脂质体（糖基连接在脂质体表面，而不同的糖基有不同的靶向性）、温度敏感脂质体、pH敏感脂质体
脂质体的材料
磷脂：主要构成，形成双分子层结构
胆固醇：亲油性大于亲水性，主要与磷脂结合，作为缓冲剂，调节膜结构流动性
脂质体制剂
水溶性药物：在中心水性空间或层间水性空间
脂溶性药物：在双分子层的疏水空间
脂质体特点
靶向性和淋巴定向性；缓释性；细胞亲和性与组织相容性；降低药物毒性；保护药物提高稳定性
脂质体的制备方法
薄膜分散法
反相蒸发法
注入法
pH梯度法
超声波分散法
脂质体的质量评价
形态、粒径及其分布
形态：封闭的多层囊状、多层圆球
粒径和分布：在一定范围内，适于在体内的处置
包封率和载药量的测定
载药量：指脂质体中所含药物的重量百分率
包封率=[W脂药/（W脂药+W介药）]*100%
包封率不得低于80%
渗透率的测定
渗漏率：表示脂质体贮存期间包封率的变化情况
渗透率=(W渗漏到介质中药量/W贮存前包封的药量）x100%
体外释放度的测定
突释量：体外释药试验开始h低于40%
磷脂氧化程度的检查
靶向性评价
制剂通则规定
类脂囊泡
又称为非离子型表面活性剂囊泡，是非离子型表面活性剂在亲水介质中自组装形成的一种单层或者多层的药物载体
与脂质体的区别和类似点
主要材料是非离子型表面活性剂
结构组成和物理性质方面类似，还克服了磷脂不稳定的问题
应用范围基本一致
类脂囊泡的制备材料
类脂囊泡的制备与质量评价
纳米粒
是一类由天然或合成高分子材料为载体形成的载药固态胶体离子，粒径大小介于10~500nm；药物可溶解、吸附或包裹在材料中
类别
根据材料和制备工艺的差异分为
纳米球——基质骨架
纳米囊——药库膜壳型
纳米粒的优点
控制药代动力学和组织分布；增加药物在肿瘤组织的富集；降低药物的毒副作用；改善药物的溶解性和稳定性
高分子纳米载体优势
结构可控；功能可调；生物相容；生物降解
制备纳米粒的材料
聚酯类、两亲性嵌段共聚物、离子型嵌段共聚物、其他
纳米粒的主要制备方法
交联聚合法：白蛋白纳米粒的制备、明胶纳米粒的制备、壳聚糖纳米粒的制备
乳化聚合法
液中干燥法
自乳化法
两亲性聚合物的自组装
固体脂质纳米粒的制备
纳米粒的修饰
长循环纳米粒、表面电荷修饰纳米粒、免疫纳米粒、温度敏感纳米粒、pH敏感纳米粒、配体修饰的纳米粒
纳米粒的质量评价
形态、粒径及其分布、ζ电位、再分散性、载药量与包封率、体外释放度的测定
纳米粒的应用
癌症治疗
胞内感染：提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内致病原感染疗效
应用于口服多肽、蛋白制剂：可防止药物在消化道失活，提高生物利用度
眼或鼻用粘膜给药：如普通滴眼剂消除半衰期仅1~3min，因粘附于结膜/角膜，延长药物作用时间
纳米乳
纳米乳，亦称胶束乳，是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系，乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，属于热力学稳定系统
纳米乳是由油相、水相、乳化剂、注入剂组成
常用乳化剂和助乳化剂
乳化剂
助乳化剂
纳米乳的制备
纳米乳的处方研究
纳米乳的配制
自乳化纳米乳
质量评价
乳滴粒径及其分布
药物的含量
稳定性
药脂体
药物通过共价键与脂质结合后（形成两亲性前体化合物），在介质中由于溶解性质的改变而自动形成的胶体分散体系
存在形式
根据药物与脂质结合的化学结构不同，超细小的囊状、胶束或聚集体
大小
10~200nm，属于纳米粒范畴
形成的药物——载体复合物既为活性成分又充当药物载体，能提高靶向性，增加稳定性，提高药物包封率、避免药物渗漏
固体脂质纳米粒
是一类以脂肪油为基质，外包磷脂，粒径<200nm的纳米粒
与脂质体相似之处
可选择性地蓄积于靶部位，改变药物的体内分布
脂质纳米粒制备方法
一般采用高压乳匀机，将药物、卵磷脂、油相加热后加至含水和甘油的水相中，高速搅拌，用氢氧化钠调pH，再经高压灭菌即得
靶器官组织靶向制剂
脑靶向制剂
肺靶向制剂
肝靶向制剂
结肠靶向制剂
淋巴靶向制剂
肿瘤靶向制剂
主动靶向制剂
主动靶向制剂是指修饰的药物或者载体递送系统作为“导弹”，将药物定位运输到靶区浓集，从而增强疗效
通过改变微纳米粒在体内的自然分布而到达特定靶部位，也即躲避巨噬细胞的识别清除，防止在肝内浓集
抗体介导的主动靶向制剂
单克隆抗体免疫纳米粒：结合单克隆抗体（MCAb）后，可使纳米粒对细胞表面的抗原决定簇有靶向作用
单克隆抗体药物的研究进展
抗体药物偶联
抗体修饰的载药微粒
抗体介导的酶敏感前药靶向制剂
受体介导的主动靶向制剂
某些细胞表面有特异受体，可将对受体有强亲和力特异性配体与微粒表面结合，使微粒导向特定细胞，从而改变微粒的分布
糖与多糖修饰
许多细胞（包括巨噬细胞）表面的膜多糖或糖蛋白，在细胞的相互作用中起重要作用；应用糖衍生物修饰载体，可靶向白细胞、肺泡囊、肝细胞等靶部位
半乳糖残基载体——肝实质细胞摄取
甘露糖残基——K细胞所摄取
含胆固醇氨基甘露糖衍生物——肺中明显蓄积
多糖覆被载体，增加血液中稳定性，避免吞噬
糖蛋白修饰药物、脂蛋白修饰药物、转铁蛋白修饰药物、多肽修饰药物、叶酸修饰药物、寡糖修饰药物
靶向前体药物
是活性物质经化学修饰后的物质，在体外呈现药物惰性，但在体内特定病灶部位通过化学反应或者酶解反应使活性的母体药物再生而发挥治疗作用
前药再生成母体药物的基本条件
反应物或者酶应仅在靶部位存在或表现出活性
前药能到达靶向部位，与反应物/酶充分接近
靶部位有足够量的反应物/酶，能产生足够量活性物质
产生的活性药物能在靶部位滞留
抗癌前体药物
癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶
可将药物制成磷酸酯或酰胺类前药
脑靶向前体药物
前体药物L-多巴进入脑部纹状体再生后起治疗作用
肾靶向前体药物
结肠靶向前体药物
病毒靶向前体药物
肿瘤靶向前体药物
物理化学靶向制剂
物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效
磁场靶向制剂
磁性微球（囊）、磁性纳米粒、磁性脂质体和磁性乳剂等为载体，结合直径在10~20nm超微粒磁性物，在外磁场作用下导向靶部位
热敏靶向制剂
在相变温度时，脂质体中的磷脂从胶态过渡到液晶物理转移，增加脂质膜通透性，导致释药增加
磷脂不同，其相变温度不同，可按比例混合获得所需相变温度（41-54℃之间）
释药
受热时，可将药物释放到靶细胞
pH敏感靶向制剂
利用肿瘤间质液pH值比周围正常组织显著低的特点设计
采用pH敏感类脂为类脂质膜，在低pH环境中结构改变导致加速释药
栓塞微球——动脉栓塞给药
将微球制剂选择性地注入区域性的动脉，栓塞于某些特定的组织，使这些组织的病灶缺氧、坏死的方法
可起栓塞和靶向性化疗的双重作用
