临床执医-药理学-001药物效应动力学与药物代谢动力学

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001药物效应动力学与药物代谢动力学

• 药物效应动力学
  • 一、不良反应
    • 凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应。多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是能够避免的。少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病。
    • 1.副反应
      • 由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应(通常也称副作用)。副反应是在治疗剂量下发生的，是药物本身固有的作用，多数较轻微并可以预料。
    • 2.毒性反应
      • 毒性反应是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。毒性反应一般是可以预知的，应该避免发生。
    • 3.后遗效应
      • 是指停药后血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应，例如服用巴比妥类催眠药后，次晨出现的乏力、困倦等现象。
    • 4.停药反应
      • 是指突然停药后原有疾病加剧，又称反跳反应。
    • 5.变态反应
      • 非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应。常见于过敏体质患者。
      • 反应性质与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效。反应的严重程度差异很大，与剂量无关，可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢物，亦可能是制剂中的杂质。临床用药前虽常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。故对过敏体质者或易引起过敏反应的药物均应谨慎使用。
    • 6.特异质反应
      • 少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效。这种反应不是免疫反应，故不需预先敏化过程。现在知道这是一类先天遗传异常所致的反应。
  • 二、药物剂量与效应关系
    • 药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量效应关系。
    • 1.最小有效剂量
      • 最小有效剂量或最小有效浓度即刚能引起效应的最小药物剂量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。
    • 2.最大效应
      • 最大效应随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能。半最大效应浓度是指能引起50%最大效应的药物浓度。
    • 3.效价强度
      • 效价强度是指能引起等效反应(一般采用50%效应量)的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。药物的最大效应与效价强度含义完全不同，二者并不平行。药物的最大效应值有较大实际意义，不区分最大效应与效价强度而只讲某药较另一药强若干倍是易被误解的。
    • 4.质反应
      • 如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，如死亡与生存，其研究对象为一个群体。
    • 5.半数致死剂量(LD50)
      • 指能导致中毒人员或动物半数死亡的剂量。
    • 6.半数有效量(ED50)
      • 半数有效量在量反应中是指能引起50%最大反应强度的药物剂量；在质反应中指引起50%实验动物出现阳性反应的药物剂量。
    • 7.治疗指数(TI)
      • 通常将半数致死量(LD50)与半数有效量(ED50)的比值称为治疗指数。半数致死量越大，半数有效量越小，则表明药物的安全度越高。因而常用治疗指数(LD50/ED50)作为药物安全度的指标。其比值越大，则安全度越高，但治疗指数并不能完全反映药物的安全性。
  • 三、药物与受体
    • 1.经典的受体学说-占领学说
      • 该学说认为，受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。1954年Ariens修正了占领学说，认为药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。所谓的内在活性是指药物与受体结合后产生效应的能力。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能产生效应。
    • 2.激动药
      • 为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性大小又可分为完全激动药和部分激动药。前者具有较强亲和力和较强内在活性；后者有较强亲和力，但内在活性不强，与完全激动药并用还可拮抗完全激动药的部分效应。
    • 3.拮抗药
      • 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性的药物。它们本身不产生作用，是通过占据激动药的受体而发挥拮抗激动药的效应。
• 药物代谢动力学
  • 一、吸收
    • 吸收是指药物自用药部位进入血液循环的过程。血管外给药途径均存在吸收过程。
    • (一)口服给药
      • 口服是最常用的给药途径。大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。胃肠道的吸收面积大、内容物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性对药物解离影响小等因素均有利于药物的吸收。其中小肠内pH接近中性，黏膜吸收面广，缓慢蠕动能增加药物与黏膜的接触机会，因此小肠是药物口服时主要的吸收部位。
      • 影响胃肠道对药物吸收的因素包括：服药时饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、胃肠道pH、药物颗粒大小、药物与胃肠道内容物的理化性相互作用等。此外，胃肠道分泌的酸和酶以及肠道内菌群的生化作用均可影响药物的口服吸收。
      • 首过消除也是影响药物口服吸收的重要因素。首过消除是指从胃肠道吸收的药物在到达全身血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象。首过消除高时，机体可利用的有效药物量少，要达到治疗浓度，必须加大用药剂量。但因剂量加大，代谢产物也会明显增多，可能出现代谢产物的毒性反应。为了避免首过效应，通常采用舌下及直肠下部给药，以使药物不经过胃肠道和肝脏吸收，直接进入全身血液循环
    • (二)注射给药
      • 静脉注射可使药物迅速而准确地进入全身血液循环，不存在吸收过程。药物肌内注射及皮下注射时，主要经毛细血管以简单扩散和滤过方式吸收，吸收速率受注射部位血流量和药物剂型影响，一般较口服快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂可在局部滞留，吸收慢，故作用持久。肌肉组织的血流量比皮下组织丰富，药物肌内注射一般比皮下注射吸收快。
      • 有时为了使治疗药物靶向至特殊组织器官，可采用动脉注射，但动脉给药危险性大，一般较少使用。注射给药还可将药物注射至身体任何部位发挥作用，如局部麻醉药。将局部麻醉药注入皮下或手术视野附近组织可产生浸润麻醉作用，注入外周神经干附近可产生区域麻醉作用。
    • (三)呼吸道吸入给药
      • 除了吸入性麻醉药(挥发性液体或气体)和其他一些治疗性气体经吸入给药外，容易气化的药物也可采用吸入途径给药。有的药物难溶于一般溶剂，水溶液又不稳定，如色甘酸钠，可制成直径约5μm的极微细粉末以特制的吸入剂气雾吸入。由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。
    • (四)局部用药
      • 局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用。穿透性强的局部麻醉药进行表面麻醉时也是一种局部用药。有时也在直肠给药以产生局部抗炎作用，但大部分直肠给药是为了产生吸收作用。直肠给药可在一定程度上避免首过消除。直肠中、下段的毛细血管血液流入下痔静脉和中痔静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏。若以栓剂塞入上段直肠，则吸收后经上痔静脉进入门静脉系统，而且上痔静脉和中痔静脉间有广泛的侧支循环，因此，直肠给药的剂量仅约50%可以绕过肝脏。
    • (五)舌下给药
      • 舌下给药可在很大程度上避免首过消除。如硝酸甘油首过消除可达90%以上，舌下给药时由血流丰富的颊黏膜吸收，直接进入全身循环。
  • 二、分布
    • 分布是指药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程。通常药物在体内的分布速度很快，可迅速在血液和各组织之间达到动态平衡。药物在体内各组织分布的程度和速度，主要取决于组织器官血流量和药物与血浆蛋白、组织细胞的结合能力。此外，药物载体转运蛋白的数量和功能状态、体液pH、生理屏障作用以及药物的分子量、化学结构、脂溶性等都能够影响药物的体内分布。
    • (一)组织器官血流量
      • 人体各组织器官的血流量是不均一的。通常在血流量丰富的组织和器官，药物的分布速度快而且转运量较多；相反，则分布速度慢和转运量较小。所以流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素。
    • (二)血浆蛋白的结合率
      • 大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在于血液中。结合型药物不能跨膜转运，是药物在血液中的一种暂时贮存形式。
      • 药物与血浆蛋白结合的特异性低，与相同血浆蛋白结合的药物之间可发生竞争性置换的相互作用。药物与内源性化合物也可在血浆蛋白结合部位发生竞争性置换作用。
    • (三)组织细胞结合
      • 药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，药物分布呈现一定的选择性。
    • (四)体液的pH和药物的解离度
      • 绝大多数药物属于弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中均不同程度地解离。分子型(非解离型)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型药物极性高，不易通过细胞膜脂质层，这种现象称为离子障。
      • 在生理情况下，细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4。由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运。
    • (五)体内屏障
      • 1.血脑屏障
        • 药物从血液向中枢神经系统分布，主要在药物进入细胞间隙和脑脊液受到限制。血脑屏障包括血液与脑组织、血液与脑脊液、脑脊液与脑组织3种屏障。脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围，这种结构特点决定了某些大分子、水溶性或解离型药物难以进入脑组织，只有脂溶性高的药物才能以被动扩散的方式通过血脑屏障。但是在某些病理状态下血脑屏障的通透性增大，有利于药物发挥治疗作用。
      • 2.胎盘屏障
        • 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。胎盘对药物的转运并无屏障作用，其对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别，几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内。药物进入胎盘后，即在胎儿体内循环，并很快在胎盘和胎儿之间达到平衡。因此，孕妇用药应特别谨慎，禁用可引起畸胎或对胎儿有毒性的药物。
      • 3.血眼屏障
        • 血眼屏障可影响药物在眼内的浓度，全身给药时，药物在眼内难以达到有效浓度，可采取局部滴眼或眼周边给药等。
  • 三、代谢
    • 代谢是指药物吸收后在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的转变，又称生物转化。生物转化的能力反映了机体对外来性物质或者药物的处置能力。绝大多数药物在体内被代谢后极性增大，有利于排出体外，因此代谢是药物在体内消除的重要途径。
    • (一)药物代谢意义
      • 肝脏是最主要的药物代谢器官。药物经过代谢后其药理活性或毒性发生改变。大多数药物被灭活，药理作用降低或完全消失，但也有少数药物被活化而产生药理作用或毒性。需经活化才产生药理效应的药物称为前药。
    • (二)药物代谢酶
      • 少数药物在体内的代谢可以在体液的环境下自发进行，但是绝大多数药物的代谢反应需要药物代谢酶。肝脏中药物代谢酶种类多而含量丰富，因此是药物代谢的主要器官。
    • (三)影响药物代谢的因素
      • 1.遗传因素
        • 药物代谢的个体差异主要由药物代谢酶的个体差异引起，而遗传因素对药物代谢酶的个体差异起着重要的作用，是药物代谢差异的决定因素。
      • 2.药物代谢酶的诱导与抑制
        • 许多药物长期应用时对药物代谢酶具有诱导或抑制作用。能使药物代谢酶活性降低、药物代谢减慢的药物叫做酶抑制剂；能使药物代谢酶活性增高、药物代谢加快的药物叫做酶诱导剂。有些药物本身就是其所诱导的药物代谢酶的底物，因此在反复应用后，药物代谢酶的活性增高，药物自身代谢也加快，这一作用称自身诱导。自身诱导作用是药物产生耐受性的重要原因。
      • 3.肝血流的改变
        • 肝血流量是决定肝脏药物清除率的重要因素。病理状态下，心排血量及肝血流量发生明显变化时可能引起有临床意义的血流动力学性质的药物代谢改变。
  • 四、排泄
    • 排泄是药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分。药物及其代谢产物主要经肾脏从尿液排泄，其次经胆汁从粪便排泄。挥发性药物主要经肺随呼出气体排泄。药物也可经汗液和乳汁排泄。
  • 五、药物消除动力学类型
    • 1.一级消除动力学
      • 一级消除动力学是体内药物按恒定比例消除，在单位时间内的消除量与血浆药物浓度成正比。大多数药物在体内按一级动力学消除。
    • 2.零级消除动力学
      • 零级消除动力学是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。通常是因为药物在体内的消除能力达到饱和所致。
    • 3.混合消除动力学
      • 一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除。
  • 六、药物代谢动力学重要参数
    • 1.生物利用度
      • 生物利用度(F)是指药物经血管外途径给药后，吸收进入全身血液循环的相对量和速度。吸收进入血液循环药物的相对量以AUC表示，而药物进入全身循环的速度以达峰时间表示。一般来说，应用不同剂型的药物后，血药浓度达峰时间的先后可反映生物利用度的速度差异。
    • 2.表观分布容积
      • 药物进入机体后，实际上是以不同浓度分布于各组织。在进行药物动力学计算时，可设想药物是均匀地分布于各种组织与体液中，且其浓度与血液中相同，在这种假想条件下药物分布所需要的容积，称为表观分布容积。表观分布容积等于药物在体内的总量与血药浓度之比，它是药物动力学的一个主要参数，每种药物都有其固定数值。若测得血药浓度，乘以其表现分布容积，即可求得药物在体内的总量。
    • 3.消除半衰期
      • 药物消除半衰期(t1/2)是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。根据半衰期可确定给药间隔时间，通常给药间隔时间约为1个半衰期。半衰期过短的药物，若毒性小时，可加大剂量并使给药间隔时间长于半衰期，这样既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高血药浓度。
    • 4.清除率
      • 清除率(CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少体积血浆中所含药物被机体清除，是体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。
• 临床执医 药理学 001 药物效应动力学和要去代谢动力学