临床执医-药理学-015胰岛素及口服降血糖药

药理学：糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，通常分为两型：1型糖尿病是由于胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏导致；2型糖尿病的病因初时以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足，逐渐过渡到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。

015胰岛素及口服降血糖药

• 概述
  • 需掌握的药物：胰岛素、磺酰脲类、双胍类、罗格列酮、a-葡萄糖苷酶抑制剂
  • 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，通常分为两型：1型糖尿病是由于胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏导致；2型糖尿病的病因初时以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足，逐渐过渡到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗。
• 一、胰岛素
  • (一)药理作用
    • 胰岛素主要促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存。
  • (二)作用机制
    • 胰岛素属多肽类激素，分子较大，不易进入靶细胞而只作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应。胰岛素受体(IR)是由两个a亚单位及两个β亚单位组成的大分子蛋白复合物。
    • a亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，β亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(TPK)。胰岛素与胰岛素受体的a亚基结合后迅速引起β亚基的自身磷酸化，进而激活β亚基上的酪氨酸蛋白激酶，由此导致对其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应，进而产生降血糖等生物效应。
  • (三)临床应用
    • 注射用普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列情况：
    • ①1型糖尿病。
    • ②新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和(或)血糖及糖化血红蛋白水平明显升高，一开始即采用胰岛素治疗，加或不加其他药物。
    • ③2型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者。
    • ④发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。
    • ⑤合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠创伤以及手术的各型糖尿病。
    • ⑥细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用可促使钾内流。
  • (四)不良反应
    • 1.低血糖症
      • 是最重要，也是最常见的不良反应，由胰岛素过量所致。早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤，甚至死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢，通常不会出现上述症状，而以头痛和精神、运动障碍为主要表现。为防止低血糖症的严重后果，应教会患者熟知反应。轻者可饮用糖水或摄食，严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。
    • 2.过敏反应
      • 较多见，一般反应轻微， 偶可引起过敏性休克。由于动物来源的胰岛素与人的胰岛素结构差异或是制剂纯度较低、杂质所致。可用高纯度制剂或人胰岛素
    • 3.胰岛素抵抗
      • (1)急性型
        • 多因并发感染、创伤、手术等应激状态所致。血中出现拮抗胰岛素作用的物质增多，减少胰岛素与受体结合，或血中大量游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取、利用，使胰岛素作用锐减，需短时间内增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位。
      • (2)慢性型
        • 慢性抵抗形成原因复杂：①受体前异常：主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致。②受体水平变化：高胰岛素血症、老年、肥胖、肢端肥大症及尿毒症时靶细胞上的胰岛素受体数目减少；酸中毒时受体与胰岛素亲和力减低。③受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常或由于某些微量元素含量异常导致胰岛素抵抗性。
    • 4.脂肪萎缩
      • 见于注射部位 ，女性多于男性。应用高纯度胰岛素后已较少见。
• 二、口服降血糖药
  • (一)磺酰脲类
    • 1.药理作用
      • (1)降血糖：该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的患者有效，但对1型糖尿病患者及切除胰腺的动物则无作用。
      • (2)对水排泄的影响：氯磺丙脲等有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，这是促进ADH分泌和增强其作用的结果，可用于尿崩症。
      • (3)对凝血功能的影响：第三代磺酰脲类具有抗凝血的作用，它能使血小板黏附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。
    • 2.临床应用
      • (1)用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。
      • (2)尿崩症：只用氯磺丙脲，可使患者尿量明显减少。
  • (二)双胍类
    • 该类药物可明显降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖无明显影响。根据美国糖尿病协会《糖尿病诊疗指南》的建议，如果没有禁忌证且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。
    • 主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者。本类药除有食欲下降、恶心、腹部不适及腹泻等不良反应外，尚有乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反应，其他不良反应尚有食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻及低血糖等。
  • (三)胰岛素增敏剂-罗格列酮
    • 1.药理作用
      • (1)改善胰岛素抵抗、降低高血糖
        • 可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。罗格列酮能明显降低患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。
        • 在已有磺脲类药物基础上加用罗格列酮可使糖化血红蛋白进一步降低。对使用最大剂量二甲双胍后血糖仍控制较差的患者，加用罗格列酮能显著改善血糖水平。
        • 在口服常规降糖药失效而改用胰岛素仍控制欠佳的患者中，加用罗格列酮也可明显减少每日所需的胰岛素用量，使血糖和糖化血红蛋白稳定地维持于理想水平，同时低血糖发生率也明显降低。
      • (2)改善胰岛β细胞功能
        • 可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛β细胞的衰退。
        • 罗格列酮可降低血浆胰岛素水平，减轻胰岛β细胞的负担，降低游离脂肪酸水平，减少其对胰腺的毒性作用，保护胰岛β细胞功能。
    • 2.临床应用：主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。
  • (四)a-葡萄糖苷酶抑制剂
    • 此类药物可减慢碳水化合物水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。
    • 单独应用或与其他降糖药合用，可降低患者的餐后血糖。也有报道认为可降低空腹血糖及糖化血红蛋白。主要副作用为胃肠道反应。服药期间应增加饮食中碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。
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