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循证医学复习重点
循证医学即遵循证据的临床医学；核心思想是医务人员应该认真地、明智地、深思熟虑地运用临床研究所得到的最新、最有力的科学研究信息来诊治病人。
编辑于2023-04-09 09:06:58 广东- 相似推荐
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循证医学
第一章 循证医学概述
一、循证医学（evidence based medicine，EBM）的概念
1．定义：
即遵循证据的临床医学；核心思想是医务人员应该认真地、明智地、深思熟虑地运用临床研究所得到的最新、最有力的科学研究信息来诊治病人
2．三要素：
①最佳证据；
②医师的临床经验；
③病人的需求和价值观
3．目的：
①发病和危险因素→认识和预防疾病；
②疾病的早期诊断→提高诊断的准确性；
③疾病的正确合理治疗→应用有效的措施；
④疾病预后的判断→改善预后、提高生存质量；
⑤合理用药和促进卫生管理、决策科学化
二、实施循证医学的步骤
1．确定一个需要回答的问题--“PICO原则”
（1）P-population（特定的患病人群）
（2）I-intervention（干预）
（3）C--control（对照）
（4）O--outcome（结局）
2．检索能得到的最佳证据，收集相关问题的资料
3．评价证据的准确性、有用性
4．将证据用于临床，解决患者的问题
5．后效评价
三、循证医学和传统经验医学的差别
四、临床研究结果的真实性（validity）
1．定义：
指一项研究产生的结论的正确性及可靠度，即所得的结果是否反映了欲测结果的真实情况
2．种类
（1）内部真实性：临床研究能正确反映研究人群中实际应该产生的研究结果
（2）外部真实性：具有内部的真实性的结果推广到研究人群以外的同类人群仍有效
五、不同研究类型的发表标准
1．观察性研究：STROBE
2.RCT:CONSORT
3．非RCT：TREND
4．诊断试验：STARD
5．Meta分析：QUOROM
第二章 临床证据资源和检索方法
一、循证医学“6S”资源分布
1．计算机决策支持系统（system）：如 Best Practice、UpToDate
2．循证医学临床实践指南和教科书／证据总结（summary）：如 Clinical Evidence
3．系统评价摘要（synopses of syntheses）：如ACP Journal Club、Evidence-Based Medicine、DARE
4．系统评价（syntheses）：如Cochrance系统综述数据库
5．原始研究摘要（synopses of study）：如 ACP Journal Club
6．原始可克（6fudy）：如MEDIINE，EMBASE（收录了大量的亚洲和欧洲的医学有物）CBM、
二、一个完整的检索方案所包含的方面
1．明确被检索的问题／主题
2．制定纳入和排除标准
3．确定特定专题资源
4．编制特定资源的检索策略
5．检出结果的阅读和评价
第三章 疾病诊断证据的分析评价
一、有关诊断试验的EBM步骤
1．根据临床问题找出最恰当的相关的研究文章
2．评价文章的科学性（真实性）
（1）试验是否和金标准试验进行了独立、“盲法”的比较
（2）是否每个被测者都做参照试验进行评价
（3）所研究病人的样本是否包括临床试验中将使用该诊断试验的各种病人
（4）诊断试验的精确性（precision）（可重复性）：计算Kappa值
3．估计临床应用的重要性
（1）估计疾病的验前概率
（2）准确性（accuracy）：说明和应用有关试验灵敏度和特异度的资料
（3）应用似然比（LR）
（4）受试者工作特征（ROC）曲线
4．将临床研究结果用于自己的病人
（1）结果是否适用于并可提供给我自己的病人
（2）诊断试验结果是否改变了对患病率的估计
（3）诊断试验结果是否改变了对病人的处理
二、评价诊断试验的基本指标
1．估计疾病的验前概率
（1）个人临床经验：
但常会发生回忆偏倚；一些刚进临床的低年资医生通常缺乏临床经验
（2）地区性和全国性资料：
但常常没有对病人进行检查前的基线情况调查
（3）正报道的文献
2．准确性（accuracy）
（1）灵敏度（sensitivity，Sen）／敏感度／真阳性率：
是指金标准确诊的病例中待评价试验也判为阳性者所占百分比；
理想值为100％；
可反映待评价试验能将实际患者的病例正确地判断为某疾病的能力；
灵敏度=a/(a+c)
（2）特异度（specificity，Spe）／／真阴性率：
是指金标准确诊的非病例中待评价试验也判为阴性者所占百分比；
理想值为100％；
可反映待评价试验能将实际未患某病的研究对象正确地判断为未患某病的能力；
特异度=d/(b+d)
（3）假阳性率／误诊率：
是指金标准确诊的非病例中待评价试验错判为阳性者所占百分比；
理想值为0；
假阳性率＝1-特异度=b/(b+d)
（4）假阴性率／漏诊率：
是指金标准确诊的病例中待评价试验错判为阴性者所占百分比；
理想值为0；
假阴性率率=c/(a+c)
（5）正确性=(a+d)/(a+b+c+d)
（6）患病率=(a+c)/(a+b+c+d)
3．预测值
（1）含义：
表示试验结果判断正确的概率；
当患病率一定时，灵敏度越高则阴性预测值越高（医生更有把握判断阴性结果的受试者为非病人），特异度越高则阳性预测值越高（医生更有把握判断阳性结果的受试者为病人）；
当灵敏度和特异度一定时，受检人群中疾病患病率越高，阳性预测值越高（更明显），阴性预测值越低（故预测值受患病率影响）
（2）种类
·阳性预测值（PPV）：
是指试验结果阳性人数中真阳性人数所占比例，即某一受检者的试验结果为阳性时，其患病可能性是多少；
PPV=a/(a+b)
·阴性预测值（NPV））：
是指试验结果阴性人数中真阴性人数所占比例，即某一受检者的试验结果为阴性时，能排除其患病可能性是多少；
NPV=d/(c+d)
4．似然比（LR）
（1）含义：
是指病例组中某种试验结果出现的概率和对照组中该试验结果出现的概率之比；
综合了灵敏度和特异性的特征，是一个相对稳定的综合指标（不受患病率的影响）；
本质上代表了试验的结果使验前概率提高／降低了多少
（2）种类
·阳性似然比（PLR）：
是指试验结果真阳性率和假阳性率之比 (=Sen/(1-Spe))，说明病人中出现某种试验结果阳性的概率是非病人的多少倍；
其值越大，试验结果阳性者为真阳性的概率越大
·阴性似然比（NLR）：
是指试验结果假阴性率和真阴性率之比 (=(1-Sen)/Spe)，说明病人中出现某种试验结果阴性的概率是非病人的多少倍；
其值越小，试验结果阴性者为真阴性的概率越大
（3）意义
·阳性似然比≥10或阴性似然 比≤0.1→→可确定或排除诊断→较有用的试验
·阳性似然比2～5或阴性似然比0.2～0.5→作用少的试验
·阳性似然比和阴性似然比均＝1→无用的试验
5．验后概率（post-test probability）
（1）定义：
是指诊断试验为阳性（阴性）时研究对象患某病（未患某病）的概率
（2）计算：
①验前概率＝患病率；
②验前比＝验前概率／（1-验前概率）；
③验后比＝验前比×LR；
④验后概率＝验后比/(1+验后比）
6．受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve）（ROC曲线）
（1）定义：
以真阳性率（灵敏度）为纵坐标，假阳性率（1-特异度）为横坐标；表示灵敏度和特异度之间的相互关系
（2）分析
·最优曲线：
最理想的ROC曲线的纵坐标垂直上升，横坐标缓慢增加；即曲线远离中间的对角线，并十分接近左上角
·无意义曲线：
当灵敏度和假阳性率一致时，曲线为一条从左下角至右上角的对角线
（3）应用
·正常值临界点的选择：
曲线最接近左上角的一点或左上方的拐点。
·优选性质类似的诊断性试验：
①凡曲线顶点和纵坐顶点最接近者，就是较好的诊断性试验；
②也可比较各ROC曲线下面积进行显著性检验；曲线下面积越大（越接近1），试验的诊断价值就越高
三、验后概率的结果是否改变了对病人的处理
1．行动阈值(AT):
ATodds=对无病人的害处(H)÷对有病人的益处（B），转化为概率为ATodds/(1+ATodds)
2．诊断阈值：
诊断试验结果为阴性或产生似然比为0.1使验后概率低于某一数值，此时无需再作任何进一步试验即可否定该病诊断；
诊断阈值 =ATodds÷阳性似然比，转化为概率为诊断阈值/(1+诊断阈值）
3．治疗阈值：
诊断试验结果为阳性或有非常高的似然比使验后概率高于某一数值，此时无需再作任何进一步试验即可肯定该病诊断而给予相应治疗；
治疗阈值直=ATodds÷阴阴性似然比，转化为概率为治疗阈值 /（1＋治疗阈值）
4．如果验后概率落在诊断阈值和治疗阈值之间，则需进一步检查（联合试验）；当两个试验相互独立时，验后比＝验前比×LR1×LR2
四、提高诊断试验效率的方法
1．在高危人群中应用诊断试验
2．应用联合试验
（1）平行试验：提高灵敏度和阴性预测值；漏诊减少但误诊增加
（2）系列试验：提高特异度和阳性预测值；误诊减少但漏诊增加
第四章 疾病治疗证据的分析评价
一、有关治疗试验的EBM步骤
1．根据临床问题找出最恰当的相关的研究文章
2．评价治疗试验文章的科学性（真实性）
（1）是否实行随机分组（首要且最重要的标准；最好采取隐匿性随机分组）
（2）对病人的分组，医师和病人是否双盲
(3）除了需要评估的治疗措施外，两组是否得到相同的治疗（是否对照，是否有干扰／沾染）
（4）被研究病人的随访是否完整（前瞻性）
（5）资料的总结是否采用意愿治疗分析
（6）结果指标的评定：提倡的观察指标是满意的终点指标
（7）报告书写：按照CONSORT标准
3．临床上和统计学上有显著意义的结果（研究结果的评估）
（1）估计治疗效果的大小：具体指标见后
（2）样本大小的估计
（3）治疗作用的精确性：可信区间
（4）快速评估：RAM模式（R→randomization，A→ascertainment，M→measurement）
4．将临床结果用于自己的病人
（1）研究结果是否可用于自己的病人
（2）这种治疗方法可否应用
（3）治疗措施的好处与害处及费用相比是否值得应用
（4）注意点：
①时间、地点、方法正确；
②研究和实际情况的差异；
③对每个病人的不同情况有所了解；
④病人的愿望；
⑤病人的依从性
二、治疗试验的类型及其特点（具体定义参见《流行病学》）
1．描述性研究：病例报告、病例分析
2．实验性研究
（1）随机对照试验（RCT）：
具有最高论证强度；但具体实施有一定难度，对伦理学的要求更高
（2）非随机同期对照研究：
方便、简单，易被医师和病人所接受，依从性较高；
但难以保证各组间结果比较的合理性，易导致研究结果的偏倚
（3）自身前后对照研究：
具有良好的可比性；但研究期限延长，病人的依从性易受到影响、需要有洗脱期
（4）交叉对照研究：
可消除不同个体间的差异；
但应用病种范围局限、需要有洗脱期、每阶段治疗期的长度受到限制（有些药物的有效性可能尚未发挥）、整个研究观察期较长（病人依从性）不容易得到保证
（5）历史性对照研究：特别容易产生偏倚
（6）序贯试验：
试验样本数并不事先固定，而是每试验一对研究对象后，立即分析，再决定下一步试验，直到可以判断出结果时即停止试验；
可避免盲目加大样本量而造成浪费，较适合临床工作的特点，计算也较简便；但仅适用于单指标的试验
（7）单病例随机对照试验：
适用于慢性疾病需长期治疗者或心理精神性疾病的治疗研究；不能提供治疗效果的最可靠依据
三、有关随机化
1．方法：简单随机化、随机区组法、分层随机化、计算机系统进行中心随机化
2．需要注意的问题：
①治疗前的可比性；
②随机化的方法应加以说明
四、随访的完整性
1．处理失访
（1）在判定失访对于结果评定的影响时，若研究结果为阳性，可以按下列方法重新计算一次，即将试验组失访人数全算作无效，而将对照组失访人数全算作有效，重新计算后若仍为试验组疗效较优于对照组，则说明失访未对最后结论产生影响
（2）一般而言，失访率应＜20％
2．随访时间应足够长
五、意愿治疗（intention-to-treat，ITT）分析和按方案（per protocal，PP）分析
1．ITT分析：
所有纳入随机分配的病人，无论其是否最终接受分配给他的治疗，在最后资料分析中都包括进去；
可防止预后较差的病人在最后的分析中被排除出去，可保留随机化分配的优点，即两组可比性，使结论更为可靠
2．PP分析：
通过将研究对象限定于那些完全遵循医嘱的对象来确定进入最终资料分析，故需剔除失访者的资料，计算的人数仅为随访完整的病人；
可能会过高地估计治疗结果
六、估计治疗效果大小的指标
1．相对危险度（RR）：
是治疗组相对于对照组的危险度（两者危险度之比）；
＜1说明治疗组的干预措施能降低不良事件发生的危险度，＞1说明干预措施反而增加不良反应发生的危险度
2．相对危险度减少（RRR）：
是治疗组和对照组相比，其不良事件减少的相对数；即治疗组比对照组减低的危险度除以对照组危险度
3．绝对危险度减少（ARR，RD）：
是治疗组和对照组不良事件的绝对差别；即对照组危险度减去治疗组危险度
4．需要治疗的人数（NNT）
（1）计算：NTT=1/ARR
（2）意义
·表示在特定时间内，为防止1例某种不良结局或获得1例某种有利结局，需要用某种干预手段处理的人数，其值越小越好；当其值为负数时，表示在特定时间内，用某种干预引起1例某种不良事件所需人数（NNH），可评价干预造成的有害效应，其绝对值越大越好
·适用于评价治疗病情相同，并且取得相同结果的各种治疗方法；可以根据其对这些疗法进行等级评定，这将有利于提高治疗效果的评估
（3）局限性：
①以数字形式出现，是一种点估计；
②不同疾病之间比较是不恰当的，特别当效应结果不同时；
③没有固定的量，一种干预措施的NNT不仅依赖治疗本身，也取决于基线危险度；
④是由特定时间的研究结果得出来的，只有当治疗结果相同且在同一段时间内进行检测时，这种比较才是有效的
第五章 疾病预后证据的分析评价
一、有关预后的EBM步骤
1．根据临床问题找出最恰当的相关的研究文章
2．文献结果是否真实
（1）是否有一个具有代表性的而且定义明确的患者样本群（具有明确的诊断、纳排标准），都在病程相同起点开始随访
（2）随访时间是否足够长，随访是否完整；是否交代失访情况和对失访的处理
（3）对结果的评定标准是否客观、有无偏倚；是否采用了盲法
（4）是否对重要因素进行矫正（控制偏倚的方法）：
①随机化；②限制；③配对；④分层；⑤标准化；⑥多因素分析
3．研究的结果是什么
（1）在一段特定时间内，所研究结果发生的可能性有多大
（2）对所研究结果发生的可能性的估计是否精确：借助于可信区间
4．研究结果对我的病人是否有帮助
（1）文献中的病人是否和我的病人相似
（2）研究结果是否可直接用于临床，有助于向病人解释
二、预后研究问题
1．预后研究三要素
（1）定性的：会有怎样的结局？
（2）定量的：这种结局发生的可能性有多大？
（3）时序的：这种结局大约过多久会发生？
2．预后研究的意义：
①了解疾病的发展趋势和后果，为临床治疗决策提供依据；
②了解影响预后的各种因素，通过改变预后因素改变预后；
③通过预后研究评价治疗措施的效果
3．统计学方法：
①单因素分析；
②多元Logistic回归分析；
③Cox模型
4．常见偏倚：
集合偏倚／就诊偏倚、存活队列偏倚（死亡病例没有纳入研究）、迁移偏倚、测量偏倚、筛查带来的特殊偏倚（如领先时间偏倚、病程长短偏倚）
5．疾病预后的评定指标：
病死率（病程短且易于死亡的疾病）、治愈率（病程短但不易死亡的疾病）、缓解率（疾病治疗后进入临床消失期）、复发率（疾病缓解／痊愈后又重新发作）、致残率（发生肢体／器官功能丧失）、生存率（长病程致死性疾病）
三、判断随访是否完整的方法
1．“5和20”法：
失访率＜5％时认为结果可被接受（失访导致的偏倚较小）；
失访率＞20％则严重影响结果的真实性；
失访率介于5％和20％时，结果真实性的差异可能会相差很大
2．敏感性分析：
按照如下思路--如果失访人群全部死亡，那么······；
如果失访人群全部存活，那么······
四、生存率的描述方法
1．在某一特定时间点的生存百分数
2．中位生存率：研究中50％的病人死亡所需随访的时间
3．生存率曲线：在一个时间点，研究样本中没有发生该结果（死亡）的比例
五、预后因素
1．定义：是指影响疾病预后的各种因素
2．VS危险因素：后者作用于健康人，存在时能增加患病的危险性；前者则存在于患者，可影响疾病的结局
3．分类：
①早期诊断、及时治疗；②疾病特点；③患者病情；④患者自身素质；⑤医疗条件；⑥社会家庭因素
第六章 病因和危险因素的分析评价
一、概念
1．病因：导致疾病发生的原因
2．危险因素：暴露后增加患病危险性的因素；注意危险因素不一定是病因
（1）自然：微生物、理化、毒物
（2）社会：经济、文化
（3）行为：吸烟、饮酒
二、病因研究的方法
1．病例报告、病例分析：提供线索
2．横断面研究：形成病因假说
3．病例对照研究：检验病因假说
4．队列研究：检验病因假说；属回顾性研究，可同时分析一种疾病的多种危险因素
5．实验性研究：验证因果关系
6．生态学研究：群体研究，提供病因线索
三、有关病因和危险因素的EBM
1．结果的真实性
（1）主要标准
·病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方法？
·病例组和对照组中对暴露和结局的测定方法是否一致？是否采用了盲法？
·随访是否完整？是否有足够长的随访时间？
（2）次要标准
·因果关系的时间先后顺序是否正确？
·危险因素是否有剂量-效应关系？
2．结果的重要性
·暴露变量和结果变量的因果关系强度如何？如使用RR或OR
·是否计算这些指标的可信区间（精确度）？
·NNH：其值越小，说明因果关系越明确
3．结果的实用性
四、病因研究中控制混杂偏倚的方法
1．研究设计阶段：
随机化、限制、配对
缺点：
①影响随机性，甚至可能带来更多的混杂因素；
②配对的因素可能也是重要的危险因素；
③统计方法较复杂
2．实验阶段：避免／减少回忆偏倚
3．数据分析阶段：分层分析、多因素分析
第七章 生命质量的分析评价
一、概述
1．伤残调整生命年（disease adjusted life years，DALY）：
将疾病给病人、家庭和社会带来的痛苦、负担和影响及因此而造成的医疗费用等损失综合起来考虑，将其造成的残疾和死亡转换为一种损失
2．治疗病人的目的：
缓解症状（如痛苦）→去除体征→保持脏器功能→获得更久→更少毒副作用的药物治疗→更便宜的药物治疗→生活自理→正常工作／学习
3．患者满意度
（1）影响方面：
疾病的严重性、信仰、经济状况、社会保险、就医环境、治疗体验、对疾病／治疗的认识
（2）涉及方面：
疾病症状、治疗药物的不适感、生活自理、工作、总体的感受
4．生命质量（QOL）
（1）定义：
个体在不同的文化背景和价值体系下，和个体目标、期望、标准及所关心的事物有关的生存状况体验
（2）含义：
①生命质量是依从于每一个个体独特的生活体验，具有鲜明的个体主观特征；
②随着时代的变迁，个体对生活的目标和满意度会发生改变／不断修正；
③在不同的种族和文化群体中，生命质量的内涵是不同的
（3）概念比较
·健康状况：是指在某一特定时间点生命质量的一次测定
·病人结局：是指经过一段时间／经过治疗后病人的最终健康状况测定
（4）临床应用：
①人群健康状况的评定；
②疾病负担的评估；
③临床疗效的评价；
④健康影响因素及防治重点的选择；
⑤其它：如新药临床试验、资源分配、计划和政策制定
5．健康相关生命质量（HRQL）：
是指在疾病、医疗干预、个体经济收入、年龄老化、社会环境变化等影响下的健康状况，是和经济、文化背景和价值取向相联系的主观满意度，是在临床情况下或在临床研究中受到正面／负面影响的生命质量方面
二、生命质量的评估
1．量表
（1）量表评价的内容：
①生理功能；②心理功能；③角色活动；④社会适应能力；⑤对健康状况的总体感受
（注意：以上均需考评受试者功能／健康状况的客观评价和受试者对健康状况的主观感受／期望两个方面）
（2）分类
·普通生命质量量表：
可适用于不同种类的疾病，并能在全世界范围内使用；
好处是能够直接比较不同疾病的严重性或不同干预措施的利弊，有利于决策者一目了然地了解治疗对病人的影响，从而对有限的资源做出有效的决策；
但这类量表常常未包含和研究疾病特征有关的条目，从而忽视了研究疾病所受影响的重要功能方面，故用于评价特殊疾病的信度是低的；
常用的包括疾病影响量表（SIP）、诺丁汉健康量表、健康质量量表（QWB）、SF-36（最常用）
·专用生命质量量表：
能有效反映该类疾病对病人生活各方面的影响，适用于评价该类疾病对病人的危害或用于不同干预措施的比较；
但不同地区文化传统、风俗、信仰等不同，有时需建立不同的量表，而且对不同的疾病不能进行同等的评价
2．病人报告结果（patient report outcome，PRO）
（1）定义：
包括了有关病人的一切报告，通过来自于医院诊所记录、病人日记或其它可能的方式获得病人对疾病／治疗的反映；
可以是单项指标的测量、事件记录、症状主诉或有关HRQL量表的填写、健康状况、依从性和对治疗的满意度的报告等
（2）意义：
①对于某些缺乏客观指标评价的疾病或当疾病具有多方面的表现时或治疗目的是维持／改善功能时，PRO可能是评价治疗作用的关键指标；
②较全面了解病人的疾病状况和身体的总体感受，补充传统评价指标的不足；
③有利于个体病人的诊治措施的回顾和修正；
④有利于不同干预措施的比较；
⑤有利于病人参与治疗决策；
⑥有利于了解疾病负担，为健康资源分配决策提供指南
三、有关生命质量的EBM步骤
1．寻找针对临床问题的相关资料
2．判断结果是否有效（真实性）
（1）主要标准
·调查者是否测量了被调查病人认为生活中重要的方面
·HRQL量表是否测量他们想要测定的内容
①信度／可靠性（reliability）／反应性／稳定性：重测信度、评定者间信度、内部一致性系数（a系数）、折半信度
②效度／真实性（validity）：表面效度、内容效度、结构效度、效标效度
③可行性（feasible）（最基本的因素）
（2）次要标准
·HRQL量表是否遗漏了重要内容
·如果用生命的数量和质量进行交换，或进行经济学评价时，调查者是否用了正确的方法
3.结果是什么：得出HRQL的数值代表什么意义
4．该结果对我诊治病人是否有帮助
（1）从研究获得的资料对我的病人是否有用
（2）研究设计是否和临床实践相一致
四、生命质量量表的建立
1．建立新量表的流程：
临床特征的总结、专题小组访谈、编译文献资料、建立条目库→初步编制量表、进行预试验、反复文字修改、条目分析→初次临床试用、文字修改、条目分析、信度和效度检验→修订量表→再次临床试用、条目分析、信度和效度检验
2．西方量表汉化制定过程
（1）了解西方量表发展、评价和使用情况
（2）编制量表翻译和回译
（3）文化调适
（4）对调适后的量表进行信度和效度检验
（5）等价性考察：概念等价性、语义等价性、条目等价性、技术等价性、标量等价性、操作等价性
五、生命质量评价中需要注意的问题
1．代理者问题：
代理者往往不能提供全面、完整的生命质量资料，他们所提供的信息或夸大某些功能障碍，或忽略受试者重要方面，结果缺乏真实性和可靠性
2．信度和效度的问题
3．量表的分析：
用简单的一个数字来代表原始的变量值，且要保证表面效度、信度、反应性俱佳有一定的困难；有人提出可以用权重的方法来解决这一问题
4．对国外引进量表应进行全面评价
5．HRQL的多维性、连续性和时代性
六、效用值（utility）
1．定义：
是个体对不同健康状态的喜好程度，是个体在不确定情况下做出的优先选择，表现出对某种健康状况的倾向和偏爱，反映个体的主观感受，并受年龄、经济收入、健康教育等诸多因素的影响
2．表示方法：
用0～1的数值表示不同健康状态，1代表完全健康，0代表死亡；也可以为负数，表示比死亡更糟糕的疾病状态
3．测定方法
（1）直接法：标准博弈法、时间交换法、等级交换法
（2）间接法：SF-36、EQ-5D
4．意义：
不仅反映疾病对患者生命质量的影响程度，还可作为计算DALY时所用的权数，并结合成本数据进行成本-效用分析
第八章 药物不良反应研究的分析评价
一、概述
1．概念
（1）药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）：
是指在正常用量和用法的情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生的意外的、和防治目的无关的不利／有害的反应；
包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等，排除了有意的／意外的过量用药和用药不当所致反应、药物滥用／误用所致药害／药源性疾病
（2）药物不良事件（adverse drug event，ADE）：
是指某种药物在治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，但这一事件不一定和药物有因果关系
（3）严重不良事件／严重不良反应（SADR）--引起以下情况：
①导致死亡；②危及生命；③需要住院治疗或长时间不能出院；④持续性功能障碍；⑤先天畸形或生殖异常
2．新药临床试验
·I期：是在人体上进行新药试验的起始期，包括药物耐受性试验、药物动力学试验、生物利用度试验；可确定用于临床的安全有效剂量和合理的给药方案
·II期：对新药的疗效、适应证和不良反应进行考察，通过RCT对新药的安全有效性作出确切评价
·III期：扩大临床试验，在多数医院／全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应证、不良反应和药物相互作用进行评价
·IV期：对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测
3．有关药物不良反应的研究，实质上是病因学的研究
4．ADR因果关系评价的方法（ADR的确定方法）
（1）微观评价：
是指具体的某一不良事件（个案）和药物之间的因果关系的判断
·总体判断：
凭经验作出判断（考虑到所有引起ADR的因素，在脑海中将这些因素排列起来，根据相对重要性大小进行权衡，最后得出有关药物引起事件可能性大小的结论）；
判断过程简单，但重现性差、判断过程无法解释、正确性和判断者的专业水平／经验相关、衡量标准不一致
·标准化评价：
利用影响药物和ADR之间的因素，设置相应的问题，根据对问题的不同回
答计以不同的分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换，评出ADE和药物的相关程度，包括肯定、很可能、可能、可疑、无关等5个等级；
判断过程清晰可见、结论的重现性和正确性也有所提高，但对各问题的回答仍需临床经验和主观判断、不能用于不可逆转反应的评价、运用时相对不便；
如Naranjo的APS评分法、卫生部ADR中心推荐的评分法
（2）宏观评价：
是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证／驳斥某一不良事件和药物之间的因果关系的假说
·自发呈报系统：
是药物上市后ADR监测最简单、最常用的形式；基本作用是发现ADR信号；只要可疑即报；
优点是监测范围广、不受时空限制，但可能会出现漏报、不能计算ADR发生率、报告的随意性易导致资料偏差
·医院集中监测系统：
可计算ADR发生率并探讨其危险因素，资料详尽、数据准确可靠，但数据代表性较差、缺乏连续性、费用较高
·病例对照研究＆队列研究
·记录联接
二、ADR研究的分析评价内容
1．真实性评价
（1）病人的分组：
病人是否有明确的分组？他们除了具有暴露于不同的特定治疗外，其它所有重要方面的特征是否都相近？
·RCT：
虽然论证强度很高，但很少直接用于评价可能造成不良结局的有害暴露的作用（因为存在样本量、病程和伦理学的问题）
·队列研究：
可能存在混杂因素
·病例对照研究：
适用于结局十分罕见／需要较长时间才能发生；但存在更多的混杂因素
·病案系列报告／个例报告：
特别是结局非同寻常或呈现戏剧性表现；
但通常仅用来提出假设，而需要其它研究来验证这一假设
（2）两组的治疗和不良反应状况的测量和评价：
是否以同样的方式／手段进行测量？评价是否客观？是否采用盲法？
（3）随访的长度和完整性
（4）ADR研究结果是否满足了确定其因果关系的原则？
·时序性是否正确？（接触暴露是否在不良反应发生之前？）
·有无剂量-反应梯度效应？
·“脱离接触-再接触”的研究能否提供阳性证据？
·这种相关性是否在不同的研究中均存在？
·这种相关性是否具有生物学意义？
2．重要性评价
（1）暴露和结局相关性的强度（magnitude）
·RCT、队列研究可采用相对危险度（RR），病例对照研究可采用比数比（OR）
·判断RR和OR是否有意义：
①一般认为，OR>4、RR>3才有意义；
②也可采用敏感性分析：若调整后的RR／OR值保持稳定，甚至增加，更可确信相关性的真实性
·NNH
（2）暴露和结局相关性的精度（precision）：可信区间（CI）
3．将不良反应的研究证据应用于病人
（1）我们自己的病人和报道研究中的病人是否有明显不同，以至于他人的研究结果不适用？
（2）我们自己的病人发生不良反应的危险性有多大？
（3）我们自己的病人最关注什么？希望从治疗中获得什么？
（4）是否应该中止接触该暴露？是否有备选的治疗方案？
三、Naranjo的APS评分法和卫生部ADR中心推荐的评分法的缺点
·Naranjo的APS评分法：
未考虑并用药（第5条）、不可评价项目过多（第4、6、7条）、不适用于不可逆反应、存在回忆偏倚（第9条）、敏感性过高
·卫生部ADR中心推荐的评分法：
主观性强、不能穷尽组合、未考虑权重、强调已知ADR的地位、针对常见的不良反应的标准过严（易造成对不良反应发生率估计过低）
第九章 系统综述和Meta分析
一、系统综述（systemic review，SR）概述
1．定义：
是指针对某一具体的临床问题系统而全面地收集全世界所有已经发表／未发表的相关的临床研究文章，用统一的科学评价标准，筛选出符合标准的有质量的文献，并用统计学方法进行综合，得到定量的结果，并加以说明，得出可靠的结论；
同时随着新的临床研究结果的出现及时更新；
可以是定性的，也可以是定量的（如Meta分析）
2．进行系统综述的必要性：
①信息多而时间少；
②减少偏倚和随机误差；
③提高统计效度；
④探索研究结果的不一致性；
⑤临床决策依据；
⑥为以后的知识更新提供一个系统简易的方法；
⑦为临床实践提供一个好的证据；
⑧临床医生需要获得明确的信息
3．系统综述VS传统综述
4．临床应用：
①估计治疗的作用和副作用；
②用较好的方法进行诊断；
③在流行病方面可提供对危险因素的可靠估计
5．优点：
①结果的量化易于对不同的干预措施做出比较，为决策分析和经济学分析提供资料；
②其统计分析可帮助理解为什么不同的研究其结果会不同；③可发现缺少高质量的证据或者根本没有证据，从而为进一步研究提供方向
二、系统综述的步骤
1．提出并形成一个规范化的问题
2．制定纳入研究的标准，检索并选择研究
3．对纳入研究的质量进行评价
（1）真实性
（2）偏倚：选择偏倚、实施偏倚、退出偏倚、测量偏倚
（3）运用质量评价表标准：如Jadad量表
（4）将研究的真实性和系统综述的结果相结合：
①可作为是否纳入研究的标准；
②用于解释研究结果间的差异性；
③用于敏感性分析；
④作为研究结果统计学分析时赋予权重的根据，即结果越精确，赋予的权重越大
4．收集提取数据（data extraction）：
①原始研究的一般资料；
②计算总效应值的相关数据；
③原始研究的临床特征（获得临床异质性数据）；
④原始研究的方法学质量（获得方法异质性数据）
5．分析并形成结果
（1）计划需要进行的分析：
定量分析（异质性检验、Meta分析、敏感性分析）、定性分析
（2）对各个研究的效应进行综合：
对每一个研究根据其变异的程度赋予一定权重，然后相加
（3）发表偏倚
①定义：
是指阳性结果的研究容易得到发表的倾向，而阴性结果的研究则一般不愿意投稿或投稿后不容易获得发表，结果造成对某一干预措施效果的片面夸大
②检查有无发表偏倚的方法--“漏斗图”（funnel plot）：
采用单个研究的效应量（或效应量的对数）（x轴）对应各个研究样本量（或效应量标准误的倒数）（y轴）构成的散点图；
假设效应量估计值的精度随着样本量的增加而增加，其范围也随精度增加而逐渐变窄，直至最终趋向于点状（呈倒置的漏斗状）；
在没有发表偏倚的情况下，图形呈对称事态，当图形不对称时除了考虑发表偏倚的可能性外，也要考虑其它因素的可能性（如小样本、使用方法学质量差的研究、机遇的作用、干预的变异性、虚假的报告）；
漏斗图不对称的程度可通过回归分析的截距大小来表示
（4）缺失资料的处理：
①与纳入研究的作者联系以便获得所需资料；
②采用“最差情况”演示分析：即将缺失资料按全无效处理；
③进行敏感性分析：排除缺失资料研究以检验结果的效应强度
6．对结果的解释：
证据的强度、可应用性、其它相关信息、不良反应、结论的意义
7．系统综述的改进和更新
三、Meta分析中的统计学方法（合并效应量）
1．两种效应模型
·确定效应模型（fixed effect model）：
要求各个文献所提供的资料是齐性的，异质性不明显，同时假定理论效应值是某一固定值，即纳入研究效应值之间的差异是由机遇造成的；
如Mental-Haenszal法、Peto法、General Variance-Based法
·随机效应模型（random effect model）：
无资料齐性的要求，异质性明显，假定理论效应值不固定但服从于某种分布类型（如正态分布）；如Dersimonian and Laird法
2．各种方法的优缺点
·Mental-Haenszal法：
具有理想的统计特征；
但需要每个研究有完全的2x2表，也忽视了在研究中需要考虑混杂因素
·Peto法：
是一种比较简单的OR指标的Meta分析；
但没有流行病学的背景意义，也存在Mental-Haenszal法的缺陷，当资料不平衡时可出现较大的偏性；
只能用于OR值的处理，很少用于非实验性研究
·General Variance-Based方法：
适用于各种统计量的处理；
但在合并OR时并不比其它方法优越（此时计算相对繁琐）
·Dersimonian and Laird 方法：
用于随机效应模型，适用于各种统计量；
但没有校正偏倚、没有控制混杂因素或其它引起个体研究之间不齐性的原因
四、Meta分析结果的图示报告
1．森林图（forest plot）：
以一条数值为1或0的中心垂直线（无差异线）为界，试验结局的效应值横向排列，综合效应值为一小菱形方块；
每一横线代表效应值的分布情况，方块大小代表权重，通常该横线触及或跨越中线时提示试验干预和对照比较的结局效应差异不均具有统计学差异
2．效应量（effect size）
（1）计数资料：
OR、Peto＇sOR（适用于低事件率结局的试验结果）、RR、率差（RD）（即ARR；优点是可获得所有纳入试验的估计值，即使这些试验无任何结局）、NNT
（2）连续变量资料：
均差（MD）、标准化均差（SMD）（适用于测量结果采取不同度量衡单位时）
（3）生存资料
·考察两种不同干预的累积生存率之比RR；但这种效应指标往往与随访期有关，如果随访期差异影响明显，则不能简单地进行Meta分析，而要考虑作亚组分析或Meta回归分析
·考察两种不同干预的风险比（hazard ratio，HR）；一般是通过生存回归分析得到，其意义与发病密度之比的意义类似，但与随访期无关
3．异质性（heterogeneity）检验
（1）目的：检查各个独立研究的结果是否具有可合并性
（2）产生异质性的原因
·临床异质性：研究对象、干预措施、结局因素
·方法学异质性：研究设计、偏倚风险
·统计学异质性：是临床异质性和方法学异质性导致的结果
（3）评价指标：
Q检验、x2检验、T2、T、异质指数(I2)；
0～40％时提示异质性可能不重要，75～100％时提示很大异质性
Q检验的检验效能较低，如在纳入研究数目较少的情况下，有时并不能检测出异质性，甚至可出现假阴性结果，此时可提高检验水平，如取α＝0.10，以增大检验效能
（4）出现异质性时的处理原则：
①检查原始数据；②不做Meta分析；③探索异质性原因；④忽略异质性；⑤应用随机效应模型Meta分析进行整合；⑥改变效应测量；⑦排除一些研究
4．敏感性分析
（1）定义：
是指改变某些影响结果的重要因素（如纳入标准、研究质量的差异、失访情况、统计方法和效应量的选择），以观察同质性和合成结果是否发生变化，从而判断结果的稳定性和强度
（2）举例：
①根据论文质量，去掉质量差的研究；
②根据样本量，去掉样本量太小或太大的研究；
③根据森林图，去掉一个效应特别的研究；
④应用固定效应模型和随机效应模型
五、系统综述的评价原则
1．结果的真实性
（1）是否是根据RCT进行的系统综述
（2）是否采用广泛和详细的检索策略检索相关文献
（3）是否评估纳入的单个研究的真实性
（4）是否采用单个病例资料（或每个研究的合成结果）进行Meta分析
2．结果的重要性
（1）不同研究的结果是否一致（同质性检验）
（2）系统综述的疗效大小和精确性
3．结果能否应用于我的病人
第十章 临床实践指南
一、概述
1．定义：
是以循证医学为基础，系官方政府机构／学术组织系统开发的多组临床指导意见，将规范化医疗和个体化医疗相结合，帮助医生和患者针对特定的临床问题作出恰当处理、选择、决策适宜的卫生保健服务，对提高医疗质量起重要的推动作用
2．类型：
以循证医学为基础的指南、专家共识式声明、诊疗常规
3．意义：
①提高医疗质量；
②规范医疗范围，减少水平差异；
③控制医疗费用；
④有助于继续教育；
⑤为官方政府部门对医疗机构的医疗质量检查提供依据；
⑥作为医疗保险机构掌握医疗政策的凭据
4．一项良好的临床实践指南应具备的素质：
①真实性、可靠性、可重复性；
②实用性、灵活性、简单清楚；
③多学科参与制订
二、临床实践指南的编制过程
1．成立工作组：
讨论疾病的诊断标准；制定指南的适用范围、编制步骤、文献检索的标准
2．收集文献和系统评价
3．征求专家意见
4．考虑实用性
5．定稿、出版、修订
三、临床实践指南的应用原则
1．指南是否真实
（1）是否完成了近12个月以来的全面的、可重复性的文献综述
（2）证据是否有推荐分级、类别以及特定的范围
2．这个真实的指南能否应用于我的病人／医院／社区（“4B”原则）
（1）疾病的负担（burden）是否太低或病人太少而不能保证实施
（2）病人或社区利益（belief）和指南推荐的是否相符合
（3）实践这个指南时是否有不利协议（bargain）
（4）实践这个指南的一些障碍（barrier）是否太大而不能克服
四、临床实践指南的评价原则
1．指南的科学性
（1）指南是否详细清楚地对每一问题作了恰如其分的说明
（2）对每一问题是否进行全面的文献检索
（3）对每一问题有无找到系统综述
（4）系统综述有否应用入选标准
（5）是否对每个问题研究的方法学进行评估
（6）对研究的方法学和研究结果是否进行了重复性的评定（可靠性如何？）
（7）在系统综述和指南推荐意见间有无联系
2．结果的解释
（1）作者如何划分证据水平
（2）作者如何对推荐意见进行分级
附：证据的分级标准
·2001年牛津证据分级与推荐强度
·Grade 分级
3．结果的应用
（1）我的病人情况是否和临床实践指南中病人情况相同
（2）结果包括利和弊，在其应用到临床时能否和具体的病人处理相结合
（3）是否包括了重要的亚组
循证医学