药物理化性质与活性

药物理化性质和结构对活性的影响，内容有药物溶解度对药效的影响、药物酸碱性、解离度、pKa对药效的影响、药物结构与官能团，一起来看。

药物理化性质和结构对活性的影响

• 药物溶解度对药效的影响
  • 亲水亲脂性
    • 亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利
  • 脂水分配系数
    • 概念
      • 评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，药物在生物非水相（正辛醇）中物质浓度与在水相中物质的量浓度之比
    • P越大，脂溶性越大
    • 影响因素
      • 引入极性较大的基团（-OH）时，药物的水溶性增大，脂水分配系数下降5~100倍
      • 引入吸电子的卤素元素（F、CI、Br、I）亲脂性加大，脂水分配系数增加
      • 引入硫原子、烃基或将烃基换成烷氧基，药物脂溶性加大
• 药物酸碱性、解离度、pKa对药效的影响
  • 解离度
    • 药物以非解离的形式被吸收，随着分子型药物量的增加，吸收也增加，反之减少（酸性药物在pH较低的胃中，碱性药物在pH较高的肠道中）
• 药物结构与官能团
  • 药物结构
    • 药物由主要结构（母核）与之相连接的基团或片段（侧链和药效团）组成
      • 骨架：母核结构，主要有脂环、芳环和杂环
      • 药效团
        • 一系列活性分子所共有的、对药物活性起决定性作用及其在三维空间的排布
        • 药效团被认为是一组活性分子共享的最大共性特征
    • 药物与作用靶标结合的本质
      • 药物与受体分子中靶点区域电荷的分布与匹配
      • 药物与受体分子中各基团和原子的空间排列及构象互补
    • 药物和受体间的作用力
      • 共价键
        • 键合方式中最强的一种，一旦形成，难易断裂，常形成不可逆作用
      • 疏水键
        • 受体非极性链和药物非极性链结合
      • 离子键
        • 药物带电荷离子与受体带相反电荷间的作用力，静电引力产生的电荷作用
      • 氢键
        • 氢键是药物与受体结合的最普遍方式
      • 离子-偶极键及偶极-偶极键
      • 范德华力
        • 最弱的一种
      • 电荷转移复合物
      • 金属离子配合物
  • 药物典型官能团对生物活性的影响
    • 烃基
      • 提高药物的脂溶性、增加脂水分配系数
      • 降低分子解离度
      • 体积较大的烷基还会增加立体位阻，从而增加稳定性
    • 卤素
      • 强吸电子基，可增加脂溶性
      • 有较强的电负性，产生电性诱导
        • 引入卤素会改变分子的电子排布，增强与受体的电性结合，使生物活性发生改变
    • 羟基、巯基
      • 可增加药物的水溶性
      • 与受体发生氢键结合，增强与受体的亲和力，改变生物活性
      • 引入位置不同
        • 脂肪链
          • 活性下降、毒性降低
        • 芳环
          • 活性升高、毒性升高
            • 制备前药
    • 醚和硫醚
      • 醚类具有亲水性，烷烃具有亲脂性，（醚在脂-水交界处定向排列）易于透过生物膜，有利于药物的转运
      • 硫醚可以被氧化成砜或亚砜，结合力和作用强度发生很大的改变
    • 磺酸、羧酸和酯
      • 酸在碱性条件下成盐，使药物的水溶性和解离度增加，但不易透过生物膜，使生物活性降低
      • 羧酸成酯增大脂溶性，易被吸收，生物活性也较强（制成前药）
    • 氨基
      • 多呈碱性，含氨基的药物能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，有很好的生物活性
      • 活性伯胺＞仲胺＞叔胺（毒性从高到低）
      • 季铵水溶性大，不易透过生物膜和血脑屏障，吸收不佳；但可穿过细菌细胞壁
    • 酰胺
      • 能与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力
  • 化学结构对生物活性的影响
    • 对药物转运、转运体的影响
      • 简单扩散
        • 主要影响因素是药物的脂溶性、极性、解离度（细胞内外pH）
      • 胞饮作用（次要）
        • 药物若与特异的载体结合，会激发某些特定组织的囊泡形成，从而增加细胞摄入的特异性
      • 载体转运
        • 主动转运：同一载体同时转运两种化合物时可出现竞争性抑制（利用代谢拮抗原理制备药物）
        • 易化扩散：多种药物已被证明是受体底物或抑制剂
      • 意义：对于吸收差的药物，可以通过结构修饰增加转运体对药物的转运，从而增加药物的吸收
    • 对药效的影响
      • 改善对药物的吸收性能
        • 药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性的比例相关，比例恰当时，能达到较大的生物利用度
        • 改善药物的溶解度
          • 成盐
        • 改善药物脂溶性
          • 前药
      • 延长药物的作用时间
        • 减慢药物代谢速度，延长药物半衰期，增加药物在组织内停留的时间
      • 提高对靶部位的选择性
        • 作用强度和毒性强度都与血药浓度成正比
        • 可以将药物制成前药，到作用部位，被特异性酶水解发挥药效，从而增强药效，降低毒副作用
      • 降低药物的毒副作用
        • 对产生毒性作用的基团改造
          • 氨基进行酰胺化修饰
          • 羧酸和酚类成酯
          • 羟基修饰成脂肪羧酸
      • 提高药物的稳定性
        • 对药物结构中易氧化、还原或在储存中易失效的基团进行化学修饰提高药物稳定性
      • 药物联合使用增强药效
    • 立体结构对药效的影响
      • 手性特征对药效的影响
        • 有的受体在产生作用时，关键的作用部位有立体选择性，对药物的立体选择性与强，故手性中心的对映体之间生物活性往往存在很多差异
      • 对映异构体之间生物活性的影响
        • 官能团间的距离对药效的影响
        • 几何异构体间的距离对药效的影响
        • 构象异构体及取代基的空间排列对药效的影响
        • 手性药物的不同异构体在活性上的差异

药物理化性质和结构对活性的影响

• 药物溶解度对药效的影响
  • 亲水亲脂性
    • 亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利
  • 脂水分配系数
    • 概念
      • 评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，药物在生物非水相（正辛醇）中物质浓度与在水相中物质的量浓度之比
    • P越大，脂溶性越大
    • 影响因素
      • 引入极性较大的基团（-OH）时，药物的水溶性增大，脂水分配系数下降5~100倍
      • 引入吸电子的卤素元素（F、CI、Br、I）亲脂性加大，脂水分配系数增加
      • 引入硫原子、烃基或将烃基换成烷氧基，药物脂溶性加大
• 药物酸碱性、解离度、pKa对药效的影响
  • 解离度
    • 药物以非解离的形式被吸收，随着分子型药物量的增加，吸收也增加，反之减少（酸性药物在pH较低的胃中，碱性药物在pH较高的肠道中）
• 药物结构与官能团
  • 药物结构
    • 药物由主要结构（母核）与之相连接的基团或片段（侧链和药效团）组成
      • 骨架：母核结构，主要有脂环、芳环和杂环
      • 药效团
        • 一系列活性分子所共有的、对药物活性起决定性作用及其在三维空间的排布
        • 药效团被认为是一组活性分子共享的最大共性特征
    • 药物与作用靶标结合的本质
      • 药物与受体分子中靶点区域电荷的分布与匹配
      • 药物与受体分子中各基团和原子的空间排列及构象互补
    • 药物和受体间的作用力
      • 共价键
        • 键合方式中最强的一种，一旦形成，难易断裂，常形成不可逆作用
      • 疏水键
        • 受体非极性链和药物非极性链结合
      • 离子键
        • 药物带电荷离子与受体带相反电荷间的作用力，静电引力产生的电荷作用
      • 氢键
        • 氢键是药物与受体结合的最普遍方式
      • 离子-偶极键及偶极-偶极键
      • 范德华力
        • 最弱的一种
      • 电荷转移复合物
      • 金属离子配合物
  • 药物典型官能团对生物活性的影响
    • 烃基
      • 提高药物的脂溶性、增加脂水分配系数
      • 降低分子解离度
      • 体积较大的烷基还会增加立体位阻，从而增加稳定性
    • 卤素
      • 强吸电子基，可增加脂溶性
      • 有较强的电负性，产生电性诱导
        • 引入卤素会改变分子的电子排布，增强与受体的电性结合，使生物活性发生改变
    • 羟基、巯基
      • 可增加药物的水溶性
      • 与受体发生氢键结合，增强与受体的亲和力，改变生物活性
      • 引入位置不同
        • 脂肪链
          • 活性下降、毒性降低
        • 芳环
          • 活性升高、毒性升高
            • 制备前药
    • 醚和硫醚
      • 醚类具有亲水性，烷烃具有亲脂性，（醚在脂-水交界处定向排列）易于透过生物膜，有利于药物的转运
      • 硫醚可以被氧化成砜或亚砜，结合力和作用强度发生很大的改变
    • 磺酸、羧酸和酯
      • 酸在碱性条件下成盐，使药物的水溶性和解离度增加，但不易透过生物膜，使生物活性降低
      • 羧酸成酯增大脂溶性，易被吸收，生物活性也较强（制成前药）
    • 氨基
      • 多呈碱性，含氨基的药物能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，有很好的生物活性
      • 活性伯胺＞仲胺＞叔胺（毒性从高到低）
      • 季铵水溶性大，不易透过生物膜和血脑屏障，吸收不佳；但可穿过细菌细胞壁
    • 酰胺
      • 能与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力
  • 化学结构对生物活性的影响
    • 对药物转运、转运体的影响
      • 简单扩散
        • 主要影响因素是药物的脂溶性、极性、解离度（细胞内外pH）
      • 胞饮作用（次要）
        • 药物若与特异的载体结合，会激发某些特定组织的囊泡形成，从而增加细胞摄入的特异性
      • 载体转运
        • 主动转运：同一载体同时转运两种化合物时可出现竞争性抑制（利用代谢拮抗原理制备药物）
        • 易化扩散：多种药物已被证明是受体底物或抑制剂
      • 意义：对于吸收差的药物，可以通过结构修饰增加转运体对药物的转运，从而增加药物的吸收
    • 对药效的影响
      • 改善对药物的吸收性能
        • 药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性的比例相关，比例恰当时，能达到较大的生物利用度
        • 改善药物的溶解度
          • 成盐
        • 改善药物脂溶性
          • 前药
      • 延长药物的作用时间
        • 减慢药物代谢速度，延长药物半衰期，增加药物在组织内停留的时间
      • 提高对靶部位的选择性
        • 作用强度和毒性强度都与血药浓度成正比
        • 可以将药物制成前药，到作用部位，被特异性酶水解发挥药效，从而增强药效，降低毒副作用
      • 降低药物的毒副作用
        • 对产生毒性作用的基团改造
          • 氨基进行酰胺化修饰
          • 羧酸和酚类成酯
          • 羟基修饰成脂肪羧酸
      • 提高药物的稳定性
        • 对药物结构中易氧化、还原或在储存中易失效的基团进行化学修饰提高药物稳定性
      • 药物联合使用增强药效
    • 立体结构对药效的影响
      • 手性特征对药效的影响
        • 有的受体在产生作用时，关键的作用部位有立体选择性，对药物的立体选择性与强，故手性中心的对映体之间生物活性往往存在很多差异
      • 对映异构体之间生物活性的影响
        • 官能团间的距离对药效的影响
        • 几何异构体间的距离对药效的影响
        • 构象异构体及取代基的空间排列对药效的影响
        • 手性药物的不同异构体在活性上的差异