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医学细胞生物学第十五章
医学生必备！知识一览，仅供参考，不可代替书本。
编辑于2020-12-17 20:32:29
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第十五章
第一节 细胞分化的概念
一多细胞生物个体发育过程与细胞分化潜能
一）动物和人类胚胎的三胚层的不同类型细胞的分化去向
时期
卵裂cleavage:受精卵快速反复有丝分裂时期
囊胚blastula:卵裂形成的中空球状形体
原肠胚gastrula:细胞出现可识别差异，出现内、中、外三胚层，有不同分化去向
三胚层
内胚层endoderm:消化道及其附属器官、唾液腺、胰腺、肝脏、肺等(上皮成分）
消化两腺肝与肺
中胚层mesoderm:骨骼、肌肉、纤维组织、真皮、心血管系统、泌尿系统
骨肌纤维血管尿
外胚层ectoderm:神经系统、表皮及其附属物
神经表皮附属物
二）细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐缩窄
两栖类囊胚前，哺乳类8细胞胚及之前，均能在一定条件下分化发育成完整的个体一一全能性细胞totipotent cell
三胚层形成后，细胞空间位置、微环境的差异，使分化潜能被限制，各胚层细胞只能向本胚层组织和器官方向分化发育，成为--多能细胞pluripotent cell
经过器官发生，各种组织细胞的命运最终确定，呈单能化unipotency细胞分化的一般规律：全能→多能→单能
多数植物、少数动物（如低等水熄）体细胞仍具“全能性”
高等动物和人类，成体期时，部分组织器官保留部分微分化的组织细胞，其余均为终末分化细胞
三）终末分化细胞的细胞核具有全能性
细胞核：总是全能性→全能性细胞核totipotent nucleus
20世纪60年代，非洲爪檐核移植
首次证明：终末分化细胞的核，依旧具有全能性
1997年，英国爱丁堡大学研究所，第一次成功克隆出哺乳动物--“多莉”（Dolly)
已特化体细胞的细胞核仍保留正常个体的全套基因，具有潜在全能性
二细胞决定与细胞分化
一）细胞决定先于细胞分化并制约着分化方向
细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向
细胞决定celldetermination:在个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运，只能向特定方向分化的状态
原肠期的三胚层形成时，形成各器官的预定区已经确定，只能按一定的规律发育分化成特定的组织、器官和系统
胚胎移植实验：
证明细胞决定
两栖类早期原肠胚→宿主宿主
细胞分化方向的决定因素→未知
细胞决定的影响因素：
①卵细胞极性、早期胚胎细胞的不对称分裂； ②早期胚胎细胞所处的位置差异及相互间的相互作用
极性&分裂&位置&作用
细胞的不对称分裂，胞质中mRNA+转录因子（RNP)分布不均，导致细胞命运的差异
晚期原肠胚之间某个时刻，开始细胞决定正常命运未决定已决定
二）细胞具有遗传稳定性
典型的例子是果蝇成虫盘（幼虫体内已决定尚未分化）细胞的连续多次移植实验，细胞的决定状态非常稳定，可以遗传
细胞决定的可逆性→转决定transdetermination(不按已决定的分化类型发育，而是生长出不是相应的成体结构）
细胞分化的决定机制研究策略
①模式生物的基因敲除，找出相关基因；
②研究ES细胞，找到其向三胚层细胞分化的决定因子
三细胞分化的可塑性
一）已分化细胞可以发生去分化
细胞分化的稳定性：正常生理条件下，已分化细胞不能逆转到未分化状态或分化成其他类型细胞
已分化的终末细胞在形态结构和功能上保持稳定是个体生命活动的基础
细胞分化的可塑性（研究热点）:在特殊条件下，已分化的细胞重新进入未分化状态或转分化为另一类型细胞的现象
二）特定条件下已分化细胞可转化为另一种类型细胞
通常细胞分化过程不可逆；在某些条件下，分化的细胞不稳定，其基因活动模式也可发生可逆性的变化，又回到未分化状态，这一变化过程称为去分化 dedifferentiation
去分化例子：植物细胞、两栖类再生、人类的肿瘤，但是体细胞难以去分化为全能性细胞。近年来的去分化例子：体细胞核移植（SCNT)、iPS诱导多能干细胞（研究热点）
在高度分化的动物细胞中还可见到另一种现象，即从一种分化状态转变为另一种分化状态，这种情况称为转分化transdifferentiation
水母横纹肌+相关细胞外基质=横纹肌
水母横纹肌-相关细胞外基质=平滑肌+神经元等
神经元+特定条件=血细胞+脂肪细胞
无论是动物还是植物，细胞分化的稳定性是普遍存在的，而分化的可逆性，即发生细胞的转分化或去分化是有条件的
细胞转分化或去分化的条件：
①细胞核必须处于有利于分化逆转的环境中； ②分化能力的逆转必须具有相应的遗传物质基础
通常细胞分化的逆转易发生于具有增殖能力的组织中
四细胞分化的时空性
一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能，即时间上的分化；同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能，即空间上的分化
五细胞分裂与细胞分化
细胞分裂和细胞分化个体发育过程中的两个重要事件：在细胞分裂基础上进行分化；分化发生在G1期，细胞分裂快速的细胞分化减慢，分裂速度慢细胞分化程度高
第二节 细胞分化的分子基础
一基因组的活动模式
一）基因选择性表达是细胞分化的普遍规律
细胞分化过程并不是基因丢失或永久性失活，基因组不改变
基因组活动模式：在个体发育中，基因按照一定时空顺序，差异表达 differential expression
奢侈基因luxurygene:在特定类型细胞表达，以执行此类细胞特定功能的基因（赋予此类细胞特定的特征）
持家基因house-keeping gene:在各类细胞都表达，维持细胞存活、生长的必需基因
细胞分化的本质：基因的选择性表达，一些基因处于活化状态，同时另一些基因被抑制而不活化
二）基因组改变是细胞分化的特例
基因扩增：果蝇的唾液腺细胞和卵巢滤泡细胞等，在分化中特定基因选择性扩增，甚至染色体多次复制，形成多倍体polyploid和多线体 polyteny
染色体丢失：马央虫个体发育中，只有生殖细胞得到了完整染色体，体细胞中的染色体只是部分染色体片段，其余丢失；哺乳动物（除骆驼外）的红细胞以及皮肤、羽毛和毛发的角化细胞则丢失了完整的核
DNA重排：脊椎动物免疫细胞发育中，分泌抗体的B淋巴细胞分化的本质是--编码抗体分子的基因发生重排，分化中DNA通过体重组 somatic recombination,使DNA序列中不同部位的部分基因片段连接在一起，组成产生抗体mRNA的DNA序列→多种多样抗体分子
二胞质中的细胞分化决定因子与传递方式
一）母体效应基因产物的极性分布决定了细胞分化与发育的初始命运
成熟卵细胞中储存2~5万种RNA,大多是mRNA(受精后翻译）,在卵质中分布不均，决定细胞发育命运
母体因子：在卵质中呈极性分布、受精后被翻译为在胚胎发育中起重要作用的转录因子和翻译调节蛋白的mRNA分子
编码母体因子的基因--母体效应基因maternal effect gene:在卵子发生过程中表达，产物存留于卵子中，受精后影响胚胎发育的基因
如：果蝇bicoid基因的mRNA,定位于卵子一端，受精后翻译成BICOID蛋白，存在梯度，决定了的前后轴
二）胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化命运
受精卵及早期胚胎中，胞质成分分布有区域性，随细胞分裂被不均等分配到子细胞中，调控不同子细胞的基因表达，决定细胞早期分化
如果蝇感觉器官发育中，起决定性作用的numb基因产物（numb蛋白对神经元及鞘层细胞的形成是必需的）
三基因选择性表达的转录水平调控
细胞分化的本质，即基因的差异性表达，其调控主要发生在转录水平
一）基因的时序性表达
从受精卵开始，胚胎不同发育阶段，会有不同基因严格按照特定时间顺序开启&关闭
如血红蛋白的时序性表达
脊椎动物的血红蛋白是四个亚基组成：2条a-珠蛋白链和2条B-珠蛋白链，a-珠蛋白和B-珠蛋白基因定位于不同染色体上，均由基因簇构成在发育不同时期，表达基因簇中不同基因，构成血红蛋白四亚基
B-珠蛋白基因族上游10000bp处基因座控制区locus control region, LCR调控不同发育时期不同B-珠蛋白基因的表达
B-珠蛋白基因簇的LCR区含300bp的4个调控区，均有与特异性转录因子结合位点
二）基因的组织细胞特异性表达
参与基因表达调控的转录因子分为：①通用转录因子：大量基因转录所需要并在许多细胞类型中都存在的因子；②组织细胞特异性转录因子：特定基因或一系列组织特异性基因所需要，在一种或很少的几种细胞类型中存在的因子
细胞特异性的基因表达是由于仅存于某种类型细胞中的组织细胞特异性转录因子与基因的调控区相互作用的结果
个体发育或细胞分化期间被激活的基因通常有复杂的调控区，受多种转录因子作用，并受转录因子调节蛋白的制约
三）细胞分化过程中基因表达调控的复杂性
个体发育中，祖细胞与分化细胞的先后连续的宗系关系，称为：细胞谱系cell lineage
转录调节蛋白作用方式：①一种转录因子同时调控几个基因的表达，如某些基因激活、另一些基因关闭；②某个基因的转录起始受一个基因调节蛋白组合的调控
1一个关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞的分化
个体发育中，关键基因调节蛋白的表达，能引发一系列下游基因的表达，某些基因永久关闭，某些基因持续激活，从而诱导细胞沿某一分化途径增殖，导致特定谱系细胞的发育；具有这种正反馈作用的关键基因调节蛋白，通常称为细胞分化主导基因master control gene(MCG)
如哺乳动物成肌细胞向肌细胞分化过程中，myoD基因起重要作用，是肌前体细胞分化成肌细胞的主导基因经myoD基因转染的成纤维细胞及其他类型的细胞，也能分化为肌细胞
果蝇、脊椎动物的眼睛发育单个基因调节蛋白，能整个器官（眼睛）的形成
2一些基因调节蛋白的组合能产生许多类型的细胞
基因调节蛋白的组合，意味着许多基因调节蛋白共同参与影响转录效率
多数基因调节蛋白存在于多种类型细胞中，在体内多个部位和发育期间多次表达，从而诱导产生多种类型的细胞
3.同源异形框基因的时空表达确定了机体前-后轴结构的分化与发育蓝图
1983年，瑞士学者研究果蝇基因外显子图谱时发现，许多基因都含有一段相同的180bp的DNA,编码高度同源的60个氨基酸组成的肽段；后来在小鼠、人类、酵母等众多物种中都发现这一180bp的相同DNA片段，称之为同源异形框homeobox
含有同源异形框的基因谓之同源异形框基因homeoboxgene,如果蝇的 HOM基因，动物和人类的Hox基因
由同源异形框基因编码的蛋白称为同源异形域蛋白homeodomain protein
高度保守的60个氨基酸片段，为一种螺旋-环-螺旋（HLH)结构，其中的9个氨基酸（第42~50位）与DNA的大沟相结合，能识别其所控制的基因启动子中的特异序列，引起特定基因表达的激活或阻抑
HOM或Hox基因产物是一类非常重要的转录调节因子，功能是将胚胎细胞沿前-后轴分为不同区域，并决定各区域器官的形态建成
HOM或Hox基因在染色体上的排列顺序与其在体内的不同时空表达模式相对应：
这些基因激活的时间顺序表现为越靠近前部的基因表达越早，而靠近后部的基因表达较迟；这些基因表达的空间顺序表现为头区的最前吐只表达该基因簇的第一个基因，而身体最后部则表达基因簇的最后一个基因
四）染色质成分的化学修饰在转录水平上调控细胞的转化
基因表达需要染色质的解聚、核小体的舒展，此过程涉及到染色质成分的修饰：DNA甲基化、组蛋白修饰（乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和关基化）等
染色质成分的修饰性标记在细胞分裂中，能被继承并共同作用决定细胞表型，被称为：表观遗传epigenetics--DNA序列变化以外的可遗传的基因表达改变
1.DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达
DNA甲基化：在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶，转变为5-甲基胞嘧啶
甲基化常见于富含CG二核苷酸的CpG岛，是脊椎动物基因组的重要特征之一，可通过DNA复制遗传给子细胞DNA
哺乳动物基因组中，70%~80%的CpG位点是甲基化的，集中于异染色质区
DNA甲基化对基因活性的主要影响是--启动子区域的甲基化
甲基化程度越高，DNA转录活性越低；研究表明，在发育过程中，当某些基因的功能完成之后，甲基化有助于这些基因的关闭
甲基化导致基因沉默的可能机制：
①甲基化直接干扰转录因子与启动子中特定的结合位点的结合；
②可能是特异的转录抑制因子直接与甲基化DNA结合引起；
③是由染色质结构的改变引起，研究表明，DNA甲基化只有在染色质浓缩成致密结构后，才能对基因的转录产生抑制作用
甲基化作用也与基因组印记genomic imprinting有关
二倍体生物在某些情况下，某一个基因的表达与其来源有关，即只允许表达来自父源或母源染色体的其中之一，这种现象叫基因组印记genomic imprinting;与之相关的基因叫印记基因imprinted gene印记基因在哺乳类发育中普遍存在，仅在特定发育阶段和特定组织中，表达等位基因中的一个（仅从父源或母源染色体上表达）印记基因选择表达抑或关闭，可能机制是印记基因的甲基化
人类的巴氏小体，也是一整条X染色体DNA甲基化的结果，去甲基化，可使异染色质化的X染色体基因重新激活
2.组蛋白的化学修饰影响基因的转录与细胞分化
组蛋白的氨基酸残基可被乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化等，引起染色质结构的动态变化，从而影响细胞分化状态的转变；组蛋白乙酰化，通常有利于基因表达
3.染色质成分的共价修饰具有时空性
影响染色质结构变化的因素：组蛋白修饰、DNA甲基化、组蛋白组分的改变、染色质重建子、非编码RNA等
表观遗传（从机制方面）定义：在同一基因组上建立的能将不同基因转录和基因沉默模式传递下去的染色质模板变化的总和
脊椎动物从单细胞受精卵发育到多细胞个体，基因组逐渐演变为200多种不同类型细胞的多种表观基因组，为细胞分化发育提供不同模板
受精后，雄原核包装上组蛋白，迅速去甲基化，雌原核此时不变；早期胚胎前着床发育期至囊胚期，发生后续去甲基化
非编码RNA在染色质重塑中的作用：miRNA调控染色质状态，发挥转录抑制。miRNA与蛋白质复合体（RITS RNA-induced transcriptional silencing)结合，引至miRNA同源基因处，募集组蛋白甲基转移酶，使组蛋白H3的赖氨酸甲基化，导致异染色质形成
染色质的共价修饰在细胞分化发育中的作用，如生殖细胞发育后期的 DNA甲基化
多个增强子丛组合成超级增强子，驱动细胞类型特异性表达模式哺乳动物中鉴定出超过一百万个增强子，发育中增强子活性改变，驱动细胞身份的变化
四基因选择性表达的转录后调控
转录后的RNA加工、RNA转运、mRNA降解、蛋白质翻译及活性修饰，均涉及发育和分化
1RNA剪接和细胞分化
RNA剪接对细胞分化的一种调控方式--可变剪接（选择性剪接）:在同一基因中，剪接位点和拼接方式可以改变，从而导致一个基因产生多个有明显差异的相关蛋白产物
2非编码RNA与细胞分化
基因组中非编码RNA产生miRNA、内源性siRNA、piRNA、长链非编码RNA
非编码小RNA主要在转录后水平调控细胞的分化。如秀丽隐杆线虫的miRNA,通过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶基因基因mRNA降解
piRNA与PIWI蛋白家族成员相结合才能发挥调控作用（调节精子成熟发育）
长链非编码RNA与细胞的分化和发育密切相关。
IncRNA来源复杂，哺乳动物基因组4%~9%的序列转录产生IncRNAIncRNA可通过多种方式调控基因表达。如通过在蛋白编码基因上游启动子区发生转录而干扰下游基因表达；通过抑制RNA聚合酶II或介导染色质重建，影响下游基因表达等
第三节 细胞分化的影响因素
一细胞间相互作用对细胞分化的影响
个体发育中，随胚胎细胞数目的增加，细胞间相互作用对细胞分化的影响越来越重要
原肠胚期三胚层的进一步发育，有赖于细胞群之间的相互作用，胚胎细胞间的相互作用协调了细胞分化的方向
一）胚胎细胞间相互作用的主要表现形式是胚胎诱导
胚胎诱导embryonic induction:胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定其分化方向的现象
由Spemann在胚胎移植实验过程中发现的，因此获得诺贝尔奖
胚胎诱导的特点：胚胎细胞间的相互诱导作用是有层次的，在三个胚层中，中胚层首先独立分化，该过程对相邻胚层有很强的分化诱导作用，促进内胚层、外胚层各自向相应的组织器官分化
个体发育中，胚胎诱导有严格区域特异性和发育时空限制性
胚胎诱导的分子基础：胚胎诱导是通过诱导组织释放的各种旁分泌因子 paracrine factor实现的。这些旁分泌因子以诱导组织为中心形成由近及远的浓度梯度，它们与反应组织细胞表面的受体结合，将信号传递至细胞内，通过调节反应组织细胞的基因表达而诱导其发育和分化发育过程中，常见的旁分泌因子：①成纤维细胞生长因子FGF；②Hedgehog家族蛋白；③Wnt家族蛋白；④TGF-β超家族
上述旁分泌因子在胚胎不同发育阶段以及不同位置的胚胎细胞中，表达差异提供胚胎发育过程中的位置信息
sonic hedgehog mRNA存在胚胎翅芽中，如果把这个翅芽细胞团移植到宿主翅芽前区，将出现额外镜像翅趾
位置信息还表现在不同部位胚胎细胞对同一种旁分泌因子的分化效应不同，如sonic hedgehog蛋白诱导翅芽细胞发育为趾，而脊索产生的sonic hedgehog蛋白则诱导邻近的神经管细胞分化成底板floorplate&运动神经元
二）胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的抑制效应
抑制效应：在胚胎发育中已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用
如蛙胚+蛙心组织碎片培养液=蛙胚不能产生正常心脏
已分化的细胞可产生某种物质，抑制邻近细胞向其相同方向分化，这种物质称：抑素chalone
侧向抑制：在具有相同分化命运的胚胎细胞中，如果一个细胞“试图”向某个特定方向分化，那么，这个细胞在启动分化指令的同时也发出另一个信号去抑制邻近细胞的分化。如脊椎动物的神经板细胞向神经前体细胞分化的过程中，部分细胞发育为神经前体细胞，其余分化为上皮性表皮细胞
诱导分化+抑制分化=胚胎发育有序进行，发育的器官相互区别
二激素对细胞分化的调节
激素是远距离细胞间相互作用的分化调节因子，经由血液循环输送，按预先决定的分化程序进行，是个体发育晚期的细胞分化调控方式激素分为省类激素和多肽类激素：
①甾类激素：类固醇激素、雌激素、蜕皮激素等，脂溶性、分子小、可穿过靶细胞膜进入胞质，结合胞质中特异性受体，入核调控转录；②多肽类激素：促甲状腺激素、肾上腺素、生长激素、胰岛素等，水溶性、分子量大、不能穿过细胞膜，结合靶细胞膜受体，经过细胞内信号转导将信号传递入核，影响核内DNA转录
激素影响细胞分化与发育的典型例子：是动物发育过程中的变态 metamorphosis效应（动物从幼体变为在形态结构和生活方式上差异很大的成熟个体的发育过程）
昆虫变态发育一蜕皮激素；两栖类一甲状腺激素；哺乳类乳腺青春期再发育一雌激素
三环境因素对细胞分化的影响
细胞分化的方向可因环境影响而改变，物理的、化学的、生物的因素均可影响分化和发育
两栖类动物受精卵的背-腹轴决定，与精子穿透卵的位点和重力有关；在低等脊椎动物，性别决定与分化受环境因素的影响较大，如温度；哺乳类动物B淋巴细胞的分化与发育则依赖于外来性抗原的刺激
许多环境因素干扰人类正常发育：缺碘→甲状腺肿、精神发育并生长发育迟缓；孕期感染风疹病毒→心脏发育畸形+先天性白内障
环境因素对细胞分化与发育的调控机制，是研究热点，希冀找出环境有害物质引起出生缺陷、发育畸形的新干预靶点
第四节细胞分化与医学
一细胞分化与肿瘤
一）肿瘤细胞是异常分化的细胞
1肿瘤细胞的异常分化
肿瘤细胞表现出低分化和高增殖的特征，与胚胎细胞有许多相似性
从细胞分化观点看肿瘤是一种分化障碍疾病，是由于正常基因功能受控于错误的表达程序所致
分化是定向的、严密调节的程序控制过程，关键在于基因按一定时空顺序有选择地被激活或抑制
终末分化的细胞不具有繁殖能力，而肿瘤细胞缺乏分化成熟细胞的形态和完整功能，对正常分化调节机制缺乏反应
2肿瘤细胞是丧失接触性一致的高迁移性永生细胞
体外培养的大部分正常细胞需要粘附于固定的表面进行生长（依赖锚泊）,增殖的细胞达到一定密度，汇合成单层以后即停止分裂，此过程称为接触抑制或密度依赖性抑制density-dependent inhibition
肿瘤细胞缺乏密度依赖性抑制，并在缺乏生长因子的状况下生长增殖，成为“永生”细胞；长成肿块并侵袭周围组织，进入血液和淋巴管，转移传播，有高迁移性
肿瘤细胞发生转移前，必须经过上皮-间质转换（epithelial mesenchymal transition,EMT),即上皮细胞向具有高侵袭力的间质细胞转变；迁移原发灶的间质性肿瘤细胞也必须经过间质-上皮转换(MET),才能形成转移性或继发性肿瘤
3细胞分化的研究进展促进了对肿瘤细胞起源的认识
正常细胞演变成肿瘤细胞，称癌变；通常肿瘤的全部细胞来自一个恶变细胞
肿瘤细胞群分为四种类型细胞：
①干细胞：是肿瘤细胞群体的起源，具有无限分裂增殖及自我更新能力，维持整个群体的更新和生长；
②过渡细胞：它由干细胞分化而来，具备有限分裂增殖能力，但丧失自我更新特征；
③终末细胞：是分化成熟细胞，已彻底丧失分裂增殖能力；
④G0期细胞：是细胞群体中的后备细胞，有增殖潜能但不分裂，在一定条件下可以更新进入增殖周期
大量证据表明，肿瘤起源于一些未分化或微分化的干细胞，是由于组织更新时所产生的分化异常所致
组织更新存在于生物发育的各个时期，干细胞的增生和分化使衰老、受损的组织、细胞更新或恢复，这些干细胞是恶变靶细胞90%人类肿瘤起源于上皮的干细胞
一般认为，癌变的干细胞分化程度越低产生的肿瘤恶性程度越高，而癌变干细胞分化程度越高，产生的肿瘤恶性程度越低，甚至只产生良性肿瘤
二）肿瘤细胞可被诱导分化为成熟细胞
1小分子诱导剂诱导肿瘤细胞上行是细胞分化
恶性肿瘤的本质是增殖分化失控，在高浓度的分化信号诱导下，增殖减慢，分化加强，走向正常的终末分化；这种诱导分化的信号分子称分化诱导剂，对肿瘤的促分化作用，称分化诱导作用
上世纪70年代后，发现肿瘤的诱导分化现象，发现分化诱导剂有：环磷酸腺苷衍生物（神经母细胞瘤）、二甲亚讽（红白血病）等
上世纪80年代，发现维生素A衍生物一一维甲酸，对人急性早幼粒白血病具有诱导分化作用；许多细胞因子、小剂量化疗药物都具有诱导分化作用
上世纪90年代，肿瘤诱导分化治疗走向临床，如结肠癌、胃癌、膀胱癌、肝癌等；最成功的是全反式维甲酸+三氧化二确联合治疗人急性早幼粒白血病，90%患者达5年生存率一一古中医+陈竺
2细胞重编程促使肿瘤细胞逆分化为正常细胞
肉瘤细胞经重编程后，分化成具有类似间充质干细胞和类造血干细胞，最终分化为成熟结缔组织和血红细胞
全基因组DNA启动子甲基化和基因表达谱分析揭示：重编程能恢复癌细胞向终末细胞分化的潜力
二细胞分化与再生医学
一）再生的本质是多潜能未分化细胞的再发育
①如水熄等低等动物，通过已存在组织重组分化，即组织中多潜能未分化细胞的再分化和部分细胞的转分化来进行，称变形再生或形态重组再生
②受伤部位组织中的部分细胞通过去分化过程形成未分化的细胞团，再重新分化形成再生器官，称微变态再生，是两栖类动物再生肢体的主要方式
③一种中间形式的再生，称补偿性再生：细胞分裂产生与自己相似的细胞，保持它们的分化功能，是哺乳动物肝脏再生的方式
1顶端外胚层帽和区分化再生胚芽的形成
2胚芽细胞的增生和再分化
3再生胚芽的模式形成
二）动物的再生策略给人类以重要启示
再生损伤组织在医学上有重要意义，根据低等生物的再生机制，试图找出激活曾经是人体器官形成的发育程序的方法。一种方法是寻找相对未分化的多潜能干细胞；另外一种方法是寻找能够允许这些细胞开始形成特定组织细胞的微环境
三）细胞分化的可塑性研究显示体细胞重编程的巨大可能性
哺乳类成体干细胞横向分化和跨胚层分化潜能的发现，特别是iPS细胞建立以来，基于细胞重编程技术获取有治疗意义细胞的研究层出不穷
对细胞分化机制的探索，包括体细胞核移植、细胞分化主控基因的发现、ES细胞研究，催生了细胞重编程技术
对低等生物再生本质和细胞分化可塑性的研究深入，再生细胞组织器官，彻底修复和替代病变器官，将成为可能
复习题
1名词：细胞分化
细胞决定
去分化
细胞重编程
奢侈基因
管家基因
母体因子
细胞谱系
同源异形框
表观遗传
DNA甲基化
基因组印记
胚胎诱导
抑制效应
侧向抑制
接触抑制
再生
2终末分化的细胞，细胞核是全能的吗？
3细胞分化发生在细胞周期的哪个期？
4细胞分化的本质是什么？
5染色质成分的化学修饰，包括哪些？
6甲基化如何影响基因活性？
甲基化→甲基转移酶→胞嘧啶变成5-甲基胞嘧啶
7胚胎诱导靠什么实现？
旁分泌因子
8再生的本质是什么？
多潜能未分化细胞的再发育
9细胞分化的一般规律是什么？
基因选择性表达
10绵羊“多莉”是哪年克隆出来的？
11影响细胞决定的两种因素是什么？
12DNA甲基化主要发生在哪一碱基？发生在基因组什么样的碱基组合？
胞嘧啶、富含CG的二核苷酸CpG岛
13细胞分化中基因表达调控的复杂性包括哪三点？
一个关键基因调节蛋白的表达可以启动某一谱系的细胞的分化
一些基因调节蛋白的组合可以诱导不同的细胞产生
同源异形框基因的时空表达决定了机体前后轴的结构分化和发育蓝图
14细胞分化的影响因素有哪些？