核苷酸代谢

参照复旦大学出版社出版的《生物化学与分子生物学》整理，核苷酸 Nucleotide是一类由嘌呤碱或嘧啶碱、核糖或脱氧核糖以及磷酸三种物质组成的化合物。又称核甙酸。戊糖与有机碱合成核苷，核苷与磷酸合成核苷酸，4种核苷酸组成核酸。

核苷酸代谢

• 核酸的消化与吸收
  • 核蛋白
    • 核苷酸
      • 核苷
        • 碱基
          • 分解、排泄
        • 磷酸戊糖
          • 磷酸
          • 戊糖
      • 磷酸
    • 蛋白质
• 嘌呤核苷酸代谢
  • 嘌呤核苷酸的合成代谢
    • 嘌呤核苷酸的从头合成途径
      • 主要组织：肝、小肠、胸腺
      • 合成过程
        • 合成IMP
        • 由IMP合成AMP和GMP，IMP和AMP、GMP之间可以互相转换
      • 限速酶：GPAT
      • 嘌呤核苷酸从头合成的调节
        • PRPP和PRA的生成：IMP、GMP、AMP可以负反馈抑制PRPPK和GPAT，GPAT可以被PRPP正反馈激活,GPAT是二聚体无活性，单体有活性
        • AMP和GMP各自负反馈抑制各自从IMP的转化
        • ATP和GTP可以激活对方的生成
    • 嘌呤核苷酸补救合成途径
      • 主要进行部位：骨髓、脑、脾
      • 这些组织不能进行嘌呤核苷酸的从头合成，需要依赖由红细胞从肝中运来的嘌呤或嘌呤核苷进行补救合成
      • 特点：效率较高
      • 方式
        • PRPP与嘌呤合成嘌呤核苷酸
          • APRT：合成腺嘌呤核苷酸
          • HGPRT：合成XMP和GMP
            • HGPRT缺陷导致Lesch-Nyhan综合征（自残综合征）
        • 腺苷激酶将腺苷磷酸化
    • 脱氧核糖核苷酸的合成
      • 由NDP作为底物
      • 在核糖核苷酸还原酶作用下合成脱氧核糖核苷酸
      • 脱氧核糖核苷酸可以负反馈抑制核糖核苷酸还原酶
  • 嘌呤核苷酸的分解代谢
    • AMP——水解
      • 腺嘌呤核苷——腺嘌呤核苷脱氨酶
        • 次黄嘌呤核苷——核苷磷酸化酶
          • 次黄嘌呤
    • GMP——水解
      • 鸟嘌呤核苷——核苷磷酸化酶
        • 鸟嘌呤——鸟嘌呤脱氨酶
          • 黄嘌呤
    • 分解代谢主要在肝、小肠、肾中进行，黄嘌呤氧化酶在这些脏器中活性较强
  • 嘌呤核苷酸代谢与疾病
    • 痛风症
      • 高嘌呤饮食、体内核酸大量分解导致尿酸浓度过高析出，在关节部位沉淀，造成通风
      • 涉及的基因：HGPRT、PRPPK、GPAT、葡萄糖-6-磷酸酶、黄嘌呤氧化酶缺陷
      • 治疗：别嘌呤醇，抑制黄嘌呤氧化酶
    • ADA缺乏症
      • ADA缺陷导致体内dATP异常积累，抑制核糖核苷酸还原酶活性，引起T细胞中其他有dNTP缺乏
      • T、B细胞发育不全和功能障碍，严重的细胞核体液免疫缺陷
    • 抗嘌呤核苷酸代谢的药物
      • 嘌呤类似物（6-MP，6-巯基鸟嘌呤，8-氮杂鸟嘌呤）；6-MP的应用
        • 作为IMP类似物反馈抑制GPAT
        • 转化为6-MP核苷酸抑制IMP向GMP和AMP的转变
        • 竞争性抑制HGPRT，抑制补救性合成途径
      • 谷氨酸类似物5aza等可以干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸中的作用
      • 叶酸类似物如氨蝶呤或甲氨蝶呤等能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，从而不能供应四氢叶酸
• 嘧啶核苷酸的代谢
  • 嘧啶核苷酸的合成代谢
    • 嘧啶核苷酸的从头合成途径
      • 主要场所：肝细胞胞质和线粒体
      • 合成乳清酸
        • 乳清酸与PRPP结合形成乳清酸核苷酸
          • 乳清酸核苷酸合成UMP
            • UMP转化成CTP和dTMP
      • CPS-II型与I型区别
        • 原料不同：II型需要谷氨酰胺，I型需要NH3
        • 定位不同：II型位于胞质，I型位于线粒体
      • CPS-II，ATCase和DHOA位于同一个酶蛋白上，属于多功能酶
      • OPRT和OMPD位于同一个酶蛋白上，属于多功能酶
      • CTP与dTMP的合成
        • UMP——UTP——CTP；最后一步消耗ATP和谷氨酰胺
        • UMP——UDP——dUDP——dUMP——dTMP：需要亚甲基四氢叶酸作为甲基供体
    • 嘧啶核苷酸从头合成的调节
      • CPS-II是限速酶，受到UMP的反馈抑制
      • CTP和UMP对ATCase有反馈抑制的作用
      • 各种嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸对PRPPK的抑制作用
      • UMP对OMPD的反馈抑制作用
      • CTP对CTP合成酶的反馈抑制作用
      • ATP和PRPP对CPS-II的激活作用，PRPP能激活OPRT的表达
    • 嘧啶核苷酸的补救合成途径
      • 尿嘧啶、乳清酸，胸腺嘧啶与PRPP作用形成核苷酸，胞嘧啶不可
      • 各种嘧啶核苷激酶将核苷磷酸化
        • 胸苷激酶在肝中活性很低，再生肝中活性较高，恶性肿瘤中也明显升高，与恶性程度有关
  • 嘧啶核苷酸的分解代谢
    • dTMP分解形成β-氨基异丁酸，NH3和CO2，β-氨基异丁酸易溶于水，可以随尿排出
    • CTP分解形成β-丙氨酸，CO2和NH3
    • 主要部位：肝
  • 嘧啶核苷酸代谢与疾病
    • 乳清酸尿症
      • I型：OPRT和OMPD同时缺陷，症状比较严重，尿中排出大量乳清酸，生长发育迟缓，严重的具有红细胞贫血症
      • II型：OMPD缺陷，症状较轻
      • 临床上用胞苷和鸟苷进行治疗，补救合成大量的核苷酸来反馈抑制乳清酸的生成
    • 抗嘧啶核苷酸代谢的药物
      • 嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶
        • 在体内转变成一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷及三磷酸氟尿嘧啶核苷才能发挥作用
        • 是胸苷合酶的抑制剂，使dTMP合成收到组段
        • 或以FUMP形式掺入RNA分子，破坏RNA的结构与功能
      • 嘧啶核苷类似物：阿糖胞苷和环胞苷
        • 抑制CDP还原成dCDP，影响DNA合成
      • 氨基酸类似物
      • 叶酸类似物
• 尿酸