病理学：修复

参照复旦大学出版社出版的《病理学》整理，内容为第四章（修复）中的重点部分。

修复

• 细胞与组织再生
  • 再生regeneration
    • 损伤细胞周围的正常组织细胞增殖、分化，以补充、替代坏死细胞的过程
    • 是修复的基础
    • 分类
      • 生理性再生
      • 病理性再生
        • 完全性再生
          • 再生以后的组织的结构和功能与原有组织相同
          • 举例：基底层没有受损的上皮组织
        • 不完全性再生
          • 损伤严重或再生能力弱的细胞死亡，只能由纤维结缔组织增生填补，最后以瘢痕形式代替，能恢复组织的完整性，但是不能恢复其原有的结构和功能
  • 细胞增殖的调控
    • 生长因子与细胞对其反应式修复过程的决定性因素
  • 细胞的再生能力
    • 不稳定细胞labile cell
      • 生理情况下，可以及时由干细胞分化或成熟细胞分裂而增殖，产生新细胞替代衰老或脱落的同类细胞，损伤后恢复能力极强
      • eg.皮肤和黏膜的被覆上皮、外分泌腺导管上皮、淋巴造血细胞
    • 稳定细胞stable cell
      • 正常时静止很少增殖，同类细胞受损时刻表现出再生潜能。增殖潜能通常是有限的
      • eg.肝、胰、肾小管上皮、皮肤、腺体上皮、内分泌腺、成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、软骨和骨
    • 固定细胞permanent cell
      • 成熟以后就不能进入有丝分裂，受损之后只能进行纤维性修复
      • 神经元、横纹肌、心肌细胞
  • 干细胞
    • 胚胎干细胞
    • 成体干细胞
  • 生长因子
    • 再生相关的生长因子
    • 信号转导机制
      • RTK
        • EGF,VEGF,FGF,HGF
      • G蛋白
        • 最多
      • 无酶活性受体
        • JNK-STAT
        • 干扰素、生长激素、集落刺激因子
  • 细胞外基质的作用
    • 组成
      • 胶原
        • 1235
          • 侧向交联
          • 在创伤愈合和瘢痕形成中占主要部分
          • 张力强度由他们的交联程度决定
          • 通过赖氨酸氧化酶形成共价键交联，需要维生素C
        • 基因缺陷
          • 成骨不全
          • Ehlers-Danlos综合征
        • 其余胶原为非纤维型，存在于基膜和其他结构之中（9存在于椎间盘）
      • 弹性蛋白
        • 马方综合征
          • 弹性纤维缺失导致骨骼异常，大动脉血管薄弱
      • 蛋白聚糖与透明质酸盐
      • 黏着糖蛋白与黏着受体
        • 黏着糖蛋白
          • 纤连蛋白fibronectin (FN)
            • 通过特殊结构域与其他ECM结合
            • 通过RGD与细胞表面整合素受体结合
            • 创伤修复时
              • 组织中的
                • 在创伤部位形成纤维聚合物
              • 血浆中的
                • 与伤口处形成的血凝块中的纤维蛋白结合，为ECM的沉积与表皮再次形成提供底物
          • 层粘连蛋白laminin
        • 黏着受体
          • 免疫球蛋白
          • 钙黏素
          • 凝集素
          • 整合素integrins
            • 除了红细胞，整合素存在于大多数细胞膜上
            • 通过RGD与ECM的很多组分相连
            • 通过胞内结构域与细胞骨架相连，与形态和运动有关
    • 主要作用
      • 细胞生长的支架
      • 决定细胞的极性
      • 控制细胞增殖
      • 影响细胞分化
      • 组织重建的框架
      • 细胞生长的微环境
  • 再生在修复中的作用
    • 肝脏再生是由细胞因子（TNF,IL-6）启动的，依赖生长因子的激活
    • 大范围再生或补偿性的增生只有在残存的结缔组织骨架完好，比如外科手术的情况下才能发生，如果整个组织受到感染或者炎症的破坏，再生则不能完全并最终产生瘢痕。例如，当肝脓肿发生的时候，网状内皮系统遭到大面积损坏，及时残存的肝细胞具有再生能力，也无法修复
• 纤维性修复
  • 定义
    • 如果损伤较为严重且迁延为慢性，并导致实质细胞、表皮和结缔组织的损伤或者细胞形成的组织受到损害，那么修复则不能通过再生单独完成，此时，机体这些较大的损伤将由肉芽组织增生、填补，并逐渐转化为瘢痕组织的过程来修复，称为纤维性修复
  • 肉芽组织granulation tissue
    • 组成：新生毛细血管+大量成纤维细胞
    • 开始于炎症早期，有时在损伤后的24h即启动
    • 成纤维细胞和血管内皮细胞开始增生，逐渐形成具有肉红色、颗粒状、鲜嫩、柔韧外观的肉芽组织
    • 镜下：大量新生毛细血管，接近创口表面呈弓形吻合，间质中弥散着成纤维细胞和炎症细胞。肉芽组织的初期没有神经纤维
    • 作用
      • 抗感染去异物保护创面
      • 机化血凝块、坏死组织和其他异物
      • 填补创伤缺损，肉芽组织最后转化为纤维结缔组织，完成修复，即纤维性修复
  • 纤维性修复的四个阶段
    • 新血管形成
      • 基膜在蛋白酶作用下降解、松化
      • 内皮细胞再生，并向着细胞受损部位移行，增生形成实心的内皮细胞团块幼芽
      • 幼芽中心松弛，在血流冲击下出现管腔
      • 按照功能需要进行重建，部分关闭、消失，部分血管内皮外围细胞增生，形成小血管周细胞和较大血管的平滑肌细胞，改建为小动脉或小静脉
      • 新生的毛细血管基底膜不完整，水分容易漏入基质，因此基质常呈疏松水肿状
    • 成纤维细胞移行、增生
      • 在损伤和细胞因子（TGF-β，TGF-α，PDGF,FGF,EGF,IL-1）的刺激下，成纤维细胞迅速活化再生，向着损伤区移行，与毛细血管形成新鲜的肉芽组织
      • 幼稚的成纤维细胞来自静止状态的纤维细胞或未分化的间叶细胞，体积大，两端常有细胞突起或呈星芒状，胞质略嗜碱性，细胞核大，染色浅，有核仁
      • 丰富的内质网和核蛋白体
      • 血管外血浆蛋白的沉积为成纤维细胞和内皮细胞增生提供了物质基础
    • ECM沉积
      • 损伤后的3-5d，成纤维细胞在上述诱导因子作用下减缓增殖，开始合成大量的胶原纤维，增强组织的张力。同时，组织中各种蛋白酶的活性也降低，防止胶原的降解
    • 组织重建
      • 随着纤维增多，肉芽组织逐渐成熟，梭形纤维细胞增多，实质转变为纤维结缔组织，之后进一步大量胶原沉积，玻璃变而转化为瘢痕组织，这个过程是组织重建
      • 正反调节
        • 降解基质金属蛋白酶和其他蛋白酶降解瘢痕组织中的胶原纤维
        • 金属蛋白酶组织型抑制剂（TIMPs）防止降解过量
• 影响修复的因素
  • 感染因素
    • 愈合延缓的最重要的局部因素
    • 能延长炎症，加速局部损伤
    • 应该首先控制感染，比如进行外科清创手术，去除坏死组织或其他异物
  • 营养
    • 缺乏蛋白或者VC会抑制胶原合成
  • 糖皮质激素
    • 有确切的抗炎作用，可以通过TGF-β及减少纤维化导致瘢痕薄弱
    • 在角膜感染中，可以减少瘢痕形成，防止角膜浑浊
  • 机械因素
  • 血液灌注差
    • 动脉粥样硬化和糖尿病引起动脉血供应不足、静脉曲张引起的静脉回流不畅都会影响愈合
  • 异物
  • 受损组织的类型
    • 由固定细胞组成的组织必然会形成瘢痕，比如心肌梗死后的愈合
  • 其他
    • 瘢痕疙瘩keloid
      • 胶原沉积过多引起肥大的瘢痕
      • 有遗传倾向，容易发生在非洲裔美国人中
    • 修复中的伤口可能产生大量高出皮肤表面的肉芽组织，不利于上皮覆盖，必须进行腐蚀或外科切除才能使得伤口愈合
• 骨折愈合
  • 基础
    • 骨膜细胞再生
  • 骨折经过良好的复位、愈合，可完全恢复正常结构和功能
  • 过程
    • 血肿形成
      • 骨折后断端及其附近组织出血并形成血肿
      • 数小时内，血肿内血液凝集成块，出现纤维蛋白网架，有利于肉芽组织长入和机化
      • 与此同时，骨折线上因骨髓腔的哈弗斯管折断，骨营养动脉断裂，血液循环中断，常致使骨小管末端缺血，折裂的骨片发生坏死
      • 1-2d内，坏死的骨细胞通过破骨细胞和单核-巨噬细胞吸收，有时死骨也可脱落成死骨片
    • 纤维性骨痂形成
      • 从骨折第2-3天开始，历经2-3周结束
      • 机化的血肿弥合和连接骨折断端，局部呈梭形膨大，呈纤维性骨痂或暂时性骨痂provisional callus
      • 内含有大量的软骨母细胞和骨母细胞，与成纤维细胞相似，来自于骨外膜的细胞形成层和骨内膜细胞、网织细胞
    • 骨性骨痂bony callus
      • 骨母细胞分泌基质，成熟为骨细胞，形成类骨质，钙化为骨组织；软骨组织也经过钙盐沉积的化骨过程演化为骨组织，组成骨性骨痂
      • 此时的骨痂为排列紊乱的骨小梁，结构疏松，为交织骨，承重力远不如正常的板层骨
      • 是临床愈合的标志
    • 骨痂的改建与重塑
      • 经过适当的锻炼和负重，不负重的骨小梁萎缩，被破骨细胞吸收，负重的骨小梁则由骨母细胞产生更多的骨质。骨组织改建为板层骨，同时进一步恢复皮质骨和骨髓腔的正常关系，这种活跃的改建可长达1年
      • 如果损伤过重（粉碎性骨折）骨膜毁损过多，骨再生将发生困难；断端对位不佳，或其间有骨组织嵌塞，或因固定不佳、断端摩擦引起出血和软组织损伤等均能影响骨折愈合
• 创伤愈合wound healing
  • 基础是细胞再生和纤维性修复
  • 一期愈合healing by first intention/primary union
    • 破坏范围小，创面细窄而整齐，出血和渗出少，没有感染的伤口
    • 这类伤口只会引起点灶性的基底膜断裂和附近少量的上皮和结缔组织细胞死亡
    • 主要机制
      • 表皮再生
    • 会形成小的瘢痕，但是几乎没有瘢痕的挛缩
    • 举例：外科手术缝合伤口
    • 过程
      • 缝合后
        • 血液及渗出物先将伤口黏着，继而发生充血水肿等急性炎症反应
      • 第一天
        • 肉芽组织开始从伤口两侧长入
      • 第二天
        • 表皮再生覆盖创面，伤口逐渐收缩变小
        • 上皮细胞突由边缘寻迅速向下生长并分泌合成基膜
      • 第三天
        • 肉芽组织进一步增多，出现垂直方向的胶原
        • 巨噬细胞取代中性粒细胞，吞噬坏死组织、纤维蛋白碎片等
      • 第4-5天
        • 创口被肉芽组织填充，胶原纤维更加丰富
      • 第1周末
        • 表皮恢复至正常厚度并角化（皮肤附件不能再生）
      • 第2周
        • 最早生长的肉芽组织开始成熟，炎性反应消退，仅有少量巨噬细胞和淋巴细胞，成纤维细胞继续增多，胶原进一步积聚。此时肉芽内因为血管尚多仍然为鲜红色，张力较差
      • 2-3个月
        • 吸收愈合成白色线性瘢痕
  • 二期愈合healing by second intention/second union
    • 组织损伤缺损较大，创缘不齐或伴有明显细菌感染的伤口，是皮肤大创面的愈合，亦见于梗死、炎性溃疡、脓肿等病灶的修复
    • 需要细胞再生与瘢痕形成的共同参与
    • 首先需要控制感染、清除异物
    • 两边无法直接结合，因此需要肉芽组织从底部和两边慢慢生长填补
    • 与此同时，表皮从伤口边缘增生覆盖肉芽组织表面
    • ECM蛋白大量产生和沉积，最后形成瘢痕，创面愈合
    • 特点
      • 时间比一期愈合长
      • 形成的瘢痕也比较大
      • 常伴随瘢痕的挛缩
        • 成纤维细胞及其衍生的肌纤维母细胞的收缩
        • 组织中胶原酶的作用
  • 伤口张力
    • 主要由胶原纤维的量及其排列状态决定
    • 伤口张力在伤后不久就开始增加
    • 缝合后由于缝合的作用可达到70%
    • 刚拆线时只有10%
    • 此后由于胶原的合成迅速升高，以后缓慢下来，到3个月左右到达顶点，但只有正常皮肤的80%，弹性和伸展性也低于正常