导图社区 免疫学5：抗原的加工呈递和MHC
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根据人民卫生出版社出版的《临床诊断学》胸部检查整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！
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抗原的加工呈递和MHC
T细胞识别抗原需要APC
抗原呈递：APC将蛋白抗原加工、装载在MHC分子上并展现在细胞表面的过程
抗原呈递细胞：能够摄取、加工抗原并将抗原肽-MHC分子复合物呈递给T细胞的一类细胞
专职性APC
表达的MHC II的一类APC
包括巨噬细胞、DC、B细胞
DC可活化初始T细胞，其他两种激活效应T细胞
T细胞翻过来可分泌IFN-γ，促进巨噬细胞活化，促进B细胞分化并分泌抗体
T细胞活化的三个信号
APC
T细胞的CD28与APC的CD80、CD86结合
细胞因子
DC
DC概述
固有和适应免疫的桥梁
既可以吞噬病原体
又可以活化初始T细胞
DC的类型
来源于骨髓前体细胞
未成熟DC
有很强的摄取并加工抗原的能力，但是共刺激分子、黏附分子、MHC II表达低
表达C型凝集素受体、甘露糖受体、Fc受体，可捕获抗原
表达模式识别受体
可通过胞饮作用摄取可溶性抗原
DC可通过PAMP直接活化，还可通过PAMP刺激组织产生的IL-1β、TNF-α
成熟DC
上调CCR7的表达，配体为CCL19,21，从而趋化DC向淋巴结T细胞区运动
DC作为专职性APC的重要特性
分布于外周防线，有很强的摄取和加工抗原的能力
表达吞噬型受体，可通过受体介导的吞噬和胞饮作用摄入抗原
表达PRR，可被PAMP激活
有迁移能力，激活后上调CCR7表达，迁移到淋巴结T细胞区
激活后高表达MHC II，共刺激分子，黏附分子
其他专职性抗原呈递细胞
单核-巨噬细胞
受到PAMP和IFN-γ刺激以后，表面的MHC分子和共刺激分子水平上调，可将抗原呈递给CD4T细胞
活化的T细胞翻过来通过IFN-γ等刺激巨噬细胞，增强其吞噬活性，这在T细胞发挥细胞介导的免疫反应和迟发性变态反应中很重要
B细胞
持续性表达MHC II类分子，但是共刺激分子、黏附分子低表达
可以通过BCR和胞饮作用识别抗原，刺激T细胞分化
T细胞可通过CD80，CD86，CD40刺激B细胞分化为浆细胞
此过程对T细胞依赖性抗体产生具有重要作用
非专职性抗原呈递细胞
上皮的一些细胞可被诱导产生MHC，但是不能加工抗原，意义不明
所有的有核细胞均表达MHC I，可激活CD8T细胞
胸腺上皮细胞持续性合成MHC分子，对T细胞发育、形成各种抗原特异性的T细胞库有重要作用
抗原加工呈递
抗原加工：将存在于细胞质内的内源性抗原和吞噬的外源性抗原剪切成肽段，并装载到MHC分子上并转运到细胞表面的过程
抗原呈递：将细胞表面的抗原肽-MHC复合物展示给TCR的过程
内源性途径
抗原的来源
细胞感染细菌或病毒的表达产物
细胞内质网错误折叠的蛋白
细胞吞噬体中逃到胞质中的蛋白
肿瘤抗原
细胞质蛋白的酶解
蛋白酶体结构
2个β内环，2个α外环，每个环均有7个亚基
通常水解泛素化的蛋白质为短肽
经过IFN-γ的诱导，细胞中的蛋白酶体中β内环的3个亚基被低分子量多肽LMP替代，称为免疫蛋白酶体
免疫蛋白酶体
水解的多肽为6-30个氨基酸长度
多肽的C端通常为疏水性或碱性氨基酸残基
适合被TAP转运蛋白转运至内质网
抗原肽从细胞质到内质网的转运
TAP蛋白
由TAP1/2异二聚体组成，在内质网形成孔道，与ABC超家族同源
消耗ATP转运多肽进入内质网
对免疫蛋白酶体水解产生的多肽链具有高亲和性
内质网中抗原肽-MHC I类分子复合物的组装
抗原肽装载复合物
TAP
Tapasin（TAP相关蛋白）
钙联蛋白
钙网蛋白
促进MHC I α链和β2m的折叠和组装
Erp57
对MHC I中的二硫键进行水解和重建
ERAP（抗原肽氨基肽酶）
进一步水解抗原肽为6-11个氨基酸长度，使其更适合于结合在抗原肽结合槽中
抗原肽-MHC I类分子复合物在细胞表面的表达
MHC I与抗原肽结合以后便于抗原肽装载复合物解离，从高尔基体运输到细胞膜
细胞膜表面的抗原肽-MHC复合物的α3链可被CD8（CD8T细胞的共受体）所识别结合，形成MHC限制性
如果没有结合抗原肽，则MHC会被水解
外源性途径
抗原来源
吞噬体
吞噬细胞和DC
吞噬作用
调理作用
胞饮作用
分泌蛋白
自噬体
自噬体包绕了内源性病毒蛋白，可交叉呈递
囊泡中蛋白的降解
内体和吞噬溶酶体中含有组织蛋白酶，可水解抗原形成抗原肽
MIIC全称为MHC II类小室，小室内含有MHC II，蛋白酶、Ii、HLA-DM等
囊泡与MIIC融合，抗原肽与MHC II结合
MHC II类分子的合成及向MIIC的转运
MHC II的α、β链均在内质网中合成，通过高尔基体形成MIIC
内质网中合成的MHC II需要与Ii结合，才能顺利折叠，并且封闭抗原结合槽，将MHC II类分子运送至MIIC
Ii是一个三聚体，每个单体都可以与一个MHC双链结合，因此形成九聚体
MIIC中抗原肽与MHC II类分子的结合
由组织蛋白酶催化Ii水解生成CLIP
在MIIC中，由HLA-DM催化抗原肽置换CLIP，从而使得抗原肽与MHC II结合
交叉呈递
抗原呈递的意义
非蛋白抗原呈递
MHC
MHC的发现
MHC：指的是一个包含编码MHC分子的基因及其相关基因的一个染色体区域
小鼠中的称为H-2基因复合体
MHC基因
位于人体第6号染色体，共有200多个基因作为，其中有128个为功能基因，其他为假基因
组成
II区
HLA-DP,DQ,DR
每个基因又分成AB两个基因，编码MHC II类分子α、β链，其中DR有2个B基因
III区
一些免疫相关的基因，比如补体基因，TNF基因、CYP21B胆固醇代谢相关基因
I区
HLA-B,C,A
非经典I类基因：MHC Ib基因
HLA-E,F,G
抑制NK细胞识别靶细胞
HLA-G表达于胎儿细胞，通过抑制NK细胞防止母体对胎儿的免疫反应
编码MHC I的β2m的基因位于第15号染色体上
编码Ii的基因位于5号染色体上
MHC分子表达的基因调控
IFN
PAMP
CIITA：MHC II类分子转录共激活因子，结合转录因子，促进MHC II基因转录
MHC的多基因性和多态性
多基因性polygeny
I类有3个分子，II类有3-4个分子
每个人又有一对等位基因
所以每个人有6种I类分子，6-8种MHC II类分子
多态性polymorphism
人群中MHC有多种等位给予
MHC基因是目前已知的多样性最丰富的基因
多数人都是MHC基因的杂合子
单体型
同一条染色体上紧密连锁的MHC组合称为单体型
连锁不平衡
HLA的一些基因经常连锁遗传，同时出现在同一条染色体上的概率远远大于其他基因
MHC分子与抗原肽的结合
MHC特征性的分子结构为其抗原呈递提供服务
胞外结构
抗原结合结构域
由两个α螺旋坐落于八个β折叠上组成，两个螺旋中央夹着抗原肽形成热狗样结构
决定MHC分子多态性的氨基酸残基主要在抗原结合槽内或周边
对抗原的结合具有泛特异性和高亲和力
少量的MHC-抗原肽复合物就可以激活T细胞
免疫球蛋白样结构域
非特异性
可被T细胞共同受体结合
MHC I的α3链和MHC II的β2链
一个完整的MHC需要加上抗原肽，因为没有抗原肽稳定性很差
MHC分子不能区别自身与外来的多肽，实际上还是自身的比较多，但是由于识别自身抗原的T细胞在发育过程中被清除，所以多数情况下没有导致自身免疫反应
MHC I类分子
α1，α2构成抗原结合结构域，具有多态性
α3，β2m形成免疫球蛋白样结构域，其中β2m并不跨膜
抗原结合槽两端封闭
MHC II类分子
α1，β1构成抗原结合结构域，具有多态性
α2，β2形成免疫球蛋白样结构域，均跨膜
抗原结合槽两端开放
抗原肽与MHC分子的结合
非共价结合
锚残基：MHC分子的抗原结合槽形成一些槽状的结构，这些结构对抗原肽某些位置上氨基酸残基的侧链有一定要求，这些氨基酸残基就称为锚残基，锚残基具有一定的灵活性
CD1分子呈递脂质抗原
结合脂质，糖链供T细胞识别
CD1a-c：识别唐汇总、磷脂抗原，如分枝杆菌细胞壁的脂质成分
CD1d：结合神经酰胺半乳糖脂，呈递给NKT细胞
HLA与疾病的关系
研究困难
连锁不平衡，不知道是哪个基因导致
很多都合并多基因因素和环境因素
大多数情况下，与疾病相关的自身抗原不明
强直性脊柱炎AS
HLA-B27相关性明显
乳糜泻
麸质引起腹泻
I型糖尿病
多发性硬化症
