免疫学12：自身免疫性疾病

根据复旦大学出版社出版的《医学免疫学》第12章自身免疫性疾病整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

自身免疫性疾病

• 概述
  • 免疫耐受
    • 正常情况下，免疫系统可以区分自己和非己成分，对自身组织细胞的成分不发生免疫应答
  • 自身免疫
    • 在免疫耐受状态下，机体中普遍存在一定量的天然自身抗it和自身反应性T细胞，有助于清除衰老、凋亡细胞和抑制肿瘤的发生，从而维持自身稳定
  • 自身免疫性疾病
    • 在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受状态被打破，免疫系统对自身抗原产生免疫应答，造成自身组织和器官的损伤和功能异常
• 自身耐受的形成和打破
  • 自身耐受的形成
    • 未成熟的淋巴细胞遇到了自身抗原
      • 中枢免疫耐受：T,B细胞在胸腺或骨髓发育过程中，未成熟的淋巴细胞表达抗原识别受体以后，如果能够识别自身抗原则会引起淋巴细胞的凋亡或失能
    • 持续高浓度自身抗原的刺激
      • 自身抗原蛋白在组织器官中高表达，从而使得未成熟淋巴细胞甚至是成熟淋巴细胞产生免疫耐受
      • 在感染早期，病原体在体内复制时时免疫系统接受大量抗原刺激却会迅速应答
    • 缺乏活化分子或信号刺激
      • 外周免疫耐受：未发生感染时，抗原呈递细胞不会产生共刺激分子或者促炎细胞因子等活化分子或信号，此时淋巴细胞受到抗原呈递以后则会不活化或分化为Treg
  • 自身耐受的打破
    • 中枢耐受不全
      • 大多数外周组织的特异性抗原在AIRE这一转录因子的作用下表达于DC表面，从而进行淋巴细胞的阴性选择
    • 免疫调节紊乱
      • Treg功能下降
      • AIRE也可以抑制天然Treg在胸腺中的成熟
    • 淋巴细胞多克隆激活
      • 一些非特异性抗原，如某些病原微生物成分、超抗原或药物可以多克隆激活自身的T、B细胞
      • IL-2药物
      • 超抗原
      • 某些病毒
        • HIV：诱导自身产生抗红细胞和血小板的抗体
        • EBV：诱导产生抗T细胞、B细胞抗体、抗核抗体、类风湿因子
    • 淋巴细胞凋亡障碍
      • 效应淋巴细胞在行使功能以后通常会通过AICD机制凋亡清除
    • 免疫忽视打破
      • 免疫忽视是指机体对低浓度或低亲和力的抗原不发生反应
      • 在胚胎发育过程中，一些自身免疫性淋巴细胞由于免疫忽视而进入外周血中，成为潜在的致病因素，如果在感染等情况下，DC细胞表面高表达共刺激分子，则会激活他们
      • 机制*2
        • TLR-9识别低甲基化的CpG，凋亡的细胞CpG甲基化水平下降，当细胞凋亡过多且清除能力较低时就会使得处于免疫抑制状态的B细胞产生反应，产生抗体
        • 自身细胞死亡后释放出大量的自身抗原，如心肌梗死以后血清中抗原和抗体水平都增加
    • 免疫豁免部位的抗原成为被攻击的靶抗原
      • 豁免部位包括脑、眼前房等
      • 正常情况下，机体内存在针对豁免部位抗原的淋巴细胞，但是由于生理屏障、负性调控、豁免组织表达Fas配体诱导表达Fas的淋巴细胞凋亡，抗原一般不会引起病理性的免疫反应。当外伤或者感染时，效应性T细胞进入豁免部位，诱导损伤
      • 交感性眼炎
      • 多发性硬化症
    • 表位扩展促进慢性自身免疫性疾病的形成
      • 自身抗原可以引发慢性炎症，慢性炎症介导组织损伤造成更多抗原的释放，最终打破自身免疫耐受状态
      • 表位扩展：在自身抗原介导的免疫反应向慢性状态转变的过程中，针对新表位的自身免疫反应也会随之出现
      • B细胞通过抗原受体介导同源抗原的内化，从而将相应抗原表位呈递给T细胞，这个过程中会暴露一些新的表位，造成了自身反应性B细胞克隆的形成和自身抗体的大量产生
      • SLE患者体内的自身抗体应答启动了表位扩展
        • B细胞可以识别组蛋白H1也可以识别DNA，从而内吞整个核小体，表达H1-MHC II抗原呈递给T细胞并获得活化，通过这种方式使得识别两种抗原的B细胞都可以被活化
      • 寻常型天疱疮
        • 抗自身抗原桥粒芯蛋白抗体
• 自身免疫性疾病和病理损伤机制
  • 自身免疫性疾病的概念
    • 自身免疫性疾病的定义
      • 可发现高效价的自身抗体和自身免疫淋巴细胞
      • 可发现抗体所针对的靶抗原，并可在相关的组织发现抗体和淋巴细胞的浸润
      • 利用靶抗原可在动物体内诱导出相应的疾病
      • 通过血清或者淋巴细胞的过继转输可以复制相应的疾病
      • 利用免疫抑制剂可缓解症状
    • 自身免疫性疾病的特点
      • 好发与女性
      • 一般为老年人，但是多初发于育龄阶段
      • 具有明显的家族性和遗传倾向
      • 多数自身免疫性疾病为慢性发作和反复迁延
      • 疾病的表现形式复杂多样
      • 多数自身免疫性疾病发病原因不明
    • 自身免疫性疾病的分类
      • 系统性
        • SLE
        • 原发性干燥综合征
      • 器官特异性
        • 桥本甲状腺炎
          • 甲状腺过氧化物酶为靶抗原
        • Graves病
          • TSH受体为靶抗原
        • 1型糖尿病
      • 特殊性
        • 炎症性肠病
          • 克罗恩病
          • 溃疡性结肠炎
          • 肠道定居的微生物诱导
  • 自身免疫性疾病的病理损伤机制
    • 由自身抗体和自身反应性T细胞所介导的自身组织损伤
    • 不是由单一的免疫因素所介导
    • 免疫组分共同参与促进自身免疫疾病的形成
      • 抗体和T细胞共同参与SLE的形成
    • 自身抗体介导
      • 自身抗体介导的细胞毒作用
        • 类似于II型超敏反应
        • 主要是IgG与细胞表面的抗原结合，然后激活补体途径、吞噬细胞、NK细胞等
        • 抗血细胞自身抗体所介导的自身免疫性疾病
          • 自身免疫性溶血性贫血
          • 血小板减少性紫癜
            • 自身抗体结合血小板表面的Gp IIb：IIIa
          • 中性粒细胞减少症
          • 自身免疫性血细胞减少症
        • 溶血机制
          • 血管外溶血
            • 脾脏中的巨噬细胞接触到被抗体结合的血细胞以后将其破坏
          • 血管内溶血
            • 抗体结合血细胞以后通过补体途径破坏细胞
      • 自身抗体介导的中和作用
        • 阻断内因子作用使得发生恶性贫血
        • 抗凝血抗体使得抗凝物质失活
        • 1型糖尿病抗胰岛素受体的抗体
      • 自身抗体介导的细胞功能异常
        • 某些抗细胞表面受体的自身抗体与受体结合以后，可以竞争性阻断配体的效应或模拟配体的作用
        • Graves病
          • 产生抗TSH受体的抗体，导致甲状腺素大量合成分泌，且不能够负反馈调节TSH从而减少自身的分泌，导致甲状腺肿，该抗体也称为长效甲状腺刺激素
        • 重症肌无力
          • 针对ACh受体的抗体，使得骨骼肌不能发生兴奋收缩
      • 自身抗体与自身抗原形成免疫复合物造成组织损伤
        • 肺出血肾炎综合征
          • 抗体与基膜中的抗原反应，生成的物质可通过II型超敏反应的机制激活单核细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞等分泌大量的炎症介质导致组织损伤
        • 血清病
          • 一次输注大量的药物或者血清蛋白导致的
          • 机体中的抗原与抗体结合，通过III型超敏反应的机制诱导组织损伤
          • 抗原清除后则恢复正常
        • SLE
        • 病原体的慢性感染会引起抗原的持续释放与免疫复合物的大量生成
    • 自身反应性T细胞介导
      • CD4T
        • MS
          • 髓鞘碱性蛋白特异性CD4+Th1和Th17介导进行性中枢神经脱髓鞘
      • CD8T
        • 1型糖尿病
          • CTL能够靶向杀伤和破坏胰岛β细胞
• 自身免疫性疾病的遗传和环境因素