免疫学13：肿瘤免疫

根据复旦大学出版社出版的《医学免疫学》第13章肿瘤免疫整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

肿瘤免疫

• 肿瘤抗原
  • 肿瘤抗原的定义：在肿瘤发生、发展过程中出现的新抗原或肿瘤细胞异常或过度表达的抗原
  • 肿瘤抗原的分类
    • 根据肿瘤抗原特异性的分类法
      • 肿瘤特异性抗原TSA：仅在肿瘤细胞表达而在正常细胞没有的抗原
        • 突变细胞基因编码的肿瘤抗原
        • 未知基因编码的肿瘤个体特异性抗原
      • 肿瘤相关抗原TAA：在正常细胞中表达，但在肿瘤细胞中表达存在量的差异或异位表达
        • 正常细胞基因编码的肿瘤抗原
          • Her-2/neu
          • 肿瘤睾丸抗原CTA：出生后只在生殖母细胞中表达，肿瘤中异位表达
        • 病毒基因编码的肿瘤抗原
      • 肿瘤排斥抗原TRA：既可以是TSA也可以是TAA，表达于肿瘤细胞表面，容易被识别并可作为免疫细胞攻击的靶抗原
    • 根据肿瘤诱发和发生情况的分类法
      • 化学致癌剂
      • 物理致癌剂
      • 病毒致癌
    • 根据基因编码产生的肿瘤抗原分类法
      • 正常基因表达异常
        • 沉默基因
          • 正常细胞中不表达，但在细胞恶变时表达的宿主基因
          • MAGE抗原：一般不表达，黑素瘤高表达，生理状态下在睾丸表达
        • 胚胎抗原
          • 在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生后消失或极微量表达，细胞癌变时，可重新被合成，表达在肿瘤细胞表面或分泌到血清中
          • 免疫原性低
          • 在诊断肿瘤复发时有强说服力
          • 甲胎蛋白AFP
          • 癌胚抗原CEA
          • 胚胎性硫糖蛋白FSA
        • 分化抗原
          • 正常细胞在其分化过程中某一阶段所表达或消失的特定抗原
          • 以糖蛋白和糖脂为主
          • 常常具有组织特异性
          • CD20仅在B细胞表达，但是在非霍奇金淋巴瘤中，CD20在肿瘤组织中高表达
          • 也有一些是肿瘤中丢失
        • 独特型抗原
          • 适应性免疫细胞TCR或BCR可表达在T或B来源的肿瘤细胞表面，用抗TCR或BCR的抗独特型抗体可以靶向这些肿瘤细胞并清除
        • 过表达抗原
          • 癌变后表达量远高于从前的抗原
          • 可能具有抗凋亡作用，使得肿瘤细胞长期存活
          • 如ras,c-myc,Her-2/neu
      • 突变的基因产物
        • 癌基因或突变的抑癌基因所表达的蛋白分子
        • 点突变：RAS，P53
        • 内部缺失：EGFR在大部分胶质瘤中
        • 染色体易位：PH小体
  • 肿瘤抗原及其主要特点
    • 大多数肿瘤特异性抗原属于某些肿瘤的共有抗原
    • 大多数肿瘤抗原来源于正常细胞基因、突变基因和病毒基因的产物
    • 表达在细胞膜表面的肿瘤抗原具有较强的抗原性，胞内表达则抗原性较弱
    • 表达协同刺激分子或凋亡分子的肿瘤抗原容易被免疫系统识别并诱导免疫应答，反之则相反
    • 肿瘤抗原的检测对诊断和治疗肿瘤、判断预后具有很强的参考性
• 机体抗肿瘤免疫应答
  • 免疫监视
    • 肿瘤自发性消退
    • 长期使用免疫抑制剂的患者容易发生肿瘤
  • 固有免疫应答
    • NK细胞
      • 是一种表型和功能多样化的异质性淋巴细胞群体
      • 不具有MHC限制性，可以选择性杀伤低表达MHC I类分子的细胞
      • 组织脏器中的NK细胞可以抑制肿瘤向该脏器的转移
      • NK细胞可以通过ADCC，Fas/FasL途径、穿孔素-颗粒酶途径、黏附分子结合靶细胞后被NK细胞释放的TNF-α杀伤的途径等发挥抗肿瘤效应
    • 巨噬细胞
      • 吞噬
      • 抗原提呈
      • ADCC
      • 释放溶酶体产物、ROS、NO等
      • 分泌细胞因子
    • 其他免疫细胞
      • NKT细胞
        • 作用方式类似于NK细胞
      • γδT细胞
  • 适应性免疫应答
    • CD8+T细胞最为重要
    • T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫应答
      • CTL介导的抗肿瘤效应
      • CD4Th细胞介导的抗肿瘤效应
    • B细胞介导的抗肿瘤效应
      • ADCC
      • 抗原呈递
      • 分泌
• 肿瘤的免疫逃逸机制
  • 肿瘤的三个E阶段
    • 消灭——平衡——逃逸
  • 肿瘤免疫编辑
    • 免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力，还具有促进肿瘤生长的作用，肿瘤细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞相互作用的动态过程。在这个过程中，免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤细胞的抗原性）进行来的重塑，即免疫编辑
  • 三个E演变过程中的而一些参与因素
    • 肿瘤细胞的抗原表达低下、缺失或调变
      • 真正具有免疫原性和免疫反应性的肿瘤抗原很少
      • 大部分是TRA，免疫原性低
      • 肿瘤抗原表达在细胞内部，免疫原性弱
      • 大多数肿瘤细胞会糖基化，覆盖抗原
        • MUCIN分子
      • 抗原调变
        • 机体在抗肿瘤免疫的压力下，肿瘤细胞表面的抗原会减少或丢失，由此造成其逃避免疫应答。此种反应式可逆的，将该肿瘤细胞输入到无免疫功能的动物体内，抗原又可以被重新诱导出来
    • 肿瘤细胞MHC I类分子或协同刺激分子表达低下或缺失
      • 尽管NK细胞可以杀伤，但是缺失了最重要的CTL杀伤环节
    • 肿瘤细胞表达或分泌抑制性因子
      • 分泌TGF-β（膜型和分泌型）、IL-10等
    • 肿瘤细胞的抗凋亡作用
      • 高表达Bcl-2，低表达Fas
    • 宿主免疫细胞和分子营造的抑制性免疫微环境
      • 调节性T细胞
        • 直接接触或者分泌TGF-β和IL-10抑制T、B细胞应答
      • 调节性B细胞
      • M2型巨噬细胞
        • 分泌I型精氨酸酶和IL-10
      • 髓样分化抑制细胞MDSC
        • 是一类含有早期骨髓祖细胞、幼稚粒细胞、巨噬细胞和各个分化阶段树突细胞的异质性细胞群体
        • 在肿瘤原性或抑制性因素的作用下，分化受阻，具有未成熟、异质性、可塑性等特征
        • 在健康状态下比例极低，但是在肿瘤时显著升高
        • 通过表达高水平的ARG1、iNOS、ROS等抑制NK细胞核NKT细胞的细胞毒性，抑制CD4+T或CD8+T效应细胞，营造负性免疫微环境，下调抗肿瘤免疫应答
        • 可以表达多种促血管形成因子
          • VEGF、bFGF、MMP
      • 免疫负性调控分子
        • PD-1\PD-L1
        • CTLA-4
    • 宿主免疫功能低下
      • 长期慢性感染性疾病导致免疫细胞耗竭
      • 器官移植患者长期服用免疫抑制药物
      • 肿瘤患者放化疗使得免疫细胞凋亡或功能下降
      • 晚期肿瘤患者体内积聚的大部分是Treg、MDSC等负性调节细胞，抑制机体的抗肿瘤免疫功能
• 肿瘤的免疫诊断和治疗
  • 肿瘤的免疫诊断
    • 生化和分子生物学手段
      • AFP：原发性肝癌
      • CEA：结直肠癌
      • 免疫组化或流式细胞分析：CD抗原检测
    • 对外周血或组织内淋巴细胞及其相关分子和功能的检测
      • 评估患者的额免疫状态
  • 肿瘤的免疫治疗
    • 主动免疫治疗
      • 肿瘤治疗性疫苗
        • 前列腺癌疫苗Provenge
          • 经过前列腺癌相关抗原刺激并呈递该抗原的DC
      • 免疫增强剂
        • Coley毒素
        • 卡介苗
          • 治疗膀胱癌，防止复发，提高生存率
        • TLR激动剂
    • 被动免疫治疗
      • 靶向肿瘤抗原的抗体治疗
        • 特意性中和或抑制
        • 空间位阻
        • 中和反应
        • 补体活化
        • ADCC效应
        • 干扰细胞内信号
      • 靶向细胞因子的抗体治疗
        • 输入细胞因子
          • IFN-α
          • IL-2
        • 阻断细胞因子
          • 重组可溶性II型TGF-β
          • CTLA-4\PD-1\PD-L1
        • 趋化因子
        • 细胞因子的综合使用
          • IL-12,15,18联合使用刺激NK细胞
      • 抗原特异性免疫细胞过继转输治疗
    • 综合治疗
      • 包括手术、放化疗、中西医结合等的联合治疗