苯乙胺类似肾上腺素药物的分析

苯乙胺类似肾上腺素药物的分析思维导图，苯乙胺类药物是一类具有苯乙胺结构的药物，其基本结构特点是苯环的3和4位有羟基取代，因此也称为儿茶酚胺类。概述了含量测定的多种方法，如比色法、高效液相色谱法、非水溶液滴定法等，这些方法可用于准确测定药物中特定组分的含量。

苯乙胺类似肾上腺素药物的分析

• 苯乙胺类药物基本结构
• 理化性质
  • 酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构
    • 与金属离子络合呈色
    • 置空气中或遇光、热易氧化，色泽变深
    • 在碱性溶液中更易变色
    • 发生三氯化铁反应
  • 弱碱性
    • 羟胺基侧链，仲胺氮，显弱碱性
    • 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水
  • 光学活性
    • 手性碳原子，具有旋光性
  • 紫外吸收特性
    • 苯环取代基的电负性，最大吸收波长以254nm为中心红移或蓝移
    • 紫外、红外吸收特性进行定性、定量分析
  • 重氮化-偶合
    • 具有芳伯胺的盐酸克伦特罗和盐酸氨溴索
• 鉴别试验
  • 酚羟基
    • 与三氯化铁反应（p236）
      • 取肾上腺素约2mg，加盐酸（9→1000）2～3滴溶解后，加水2ml与FeCl3试液1滴，即显翠绿色； 再加氨试液1滴，即变紫色。
      • 子主题
    • 与甲醛-硫酸反应
      • 取盐酸甲氨明约1mg，加甲醛-硫酸试液3滴，即显紫色，渐变为棕色，最后为绿色
      • 肾上腺素显红色，盐酸异丙肾上腺素显棕色或暗紫色，重酒去甲肾上腺素显淡红色，盐酸去氧肾上腺素为显玫瑰红→橙红→深棕红的变化过程。
    • 还原性反应（酚羟基被氧化）
      • 肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素p236
  • 氨基醇的双缩脲反应
    • 在碱性溶液（NaOH）中，双缩脲（H2NOC-NH-CONH2）能与铜离子作用，形成紫色络合物； 双缩脲试液由NaOH(0.1g/ml)和CuSO4(0.01g/ml)配制而成，配制比例5：1； 盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应。
  • 脂肪伯胺基的Rimini试验
    • Rimini试验：脂肪族伯胺专属鉴别反应，在脂肪伯胺水溶液中滴加亚硝基铁氰化钠试液和丙酮，再加入碳酸氢钠少量，加热后即显红紫色。（丙酮中不能含有甲醛，甲醛会与伯胺基脱水缩合为仲胺，使反应无法进行。）
  • 用吸收光谱特征
    • UV（p237）
    • IR
• 特殊杂质与检查
  • 酮体检查
    • 杂质来源：原料残存（氢化不完全）
    • 检查原理：利用酮体与药物紫外吸收光谱不同：酮体在310nm处有最大吸收，而药物在此波长处几乎无吸收。 检查方法：紫外分光光度法
  • 光学纯度检查（p238）
    • 光学纯度=测得样品的比旋光度/纯对映体的比旋光度×100%
    • 手性药物光学纯度检查的最佳方法是实现对映体分离分析，目前常用的方法为色谱法和电泳法
  • 有关物质检查
    • TLC
      • 盐酸去氧肾上腺素
    • HPLC
      • 肾上腺素（p239）
      • 盐酸氨溴索
• 含量测定
  • 原料
    • 非水溶液滴定法（p240）
      • 非水溶剂种类：酸性溶剂、碱性溶剂、两性溶剂、惰性溶剂
      • 一般测定条件:用冰醋酸做溶剂，加醋酸汞消除氢卤酸的干扰，并以结晶紫指示液指示终点(终点颜色应以电位滴定时的突跃点为准),0.1mol/L的高氯酸做滴定液，同时做空白试验。 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显 加入醋酐，注意防止氨基被乙酰化，氨基酰化后，碱性明显减弱，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐（低温可防止氨基乙酰化）
      • 为什么要用非水滴定法？
        • 苯乙胺类原料药:含脂烃胺基侧链，显弱碱性。在水溶液中，用酸滴定，突跃不明显
        • 因为本类药物多为弱碱性，在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测，常不能获得满意的测定结果。而在非水酸性溶剂中，只要在水溶液中的pKa＜10，均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平（均化效应），相对碱度显著增强。因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定。
    • 溴量法（盐酸去氧肾上腺素和重酒石酸间羟胺原料药）
      • 原理：含苯酚结构的药物，在酸性溶液中，酚OH的邻、对位活性较高，H能与过量的Br2定量反应，再用碘量法硫代硫酸钠滴定测定剩余的溴素。
      • 取盐酸去氧肾上腺素约0.1g，精密称定，置碘瓶中，加水20mL水使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L)50ml，再加HCl5ml，立即密塞，放置15min并时时振摇，注意微开瓶塞，加KI10ml，立即密塞，振摇后，用Na2S2O3滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。T=3.395mg/L
      • 游离溴及碘极易挥散，操作过程中必须防止逸失 溴液不能太过量（过量：溴代反应中会引起酚羟基的氧化或溴化，一般加入溴液以过量2%为宜） 空白试验：校正操作中溴及碘可能逸失
    • 亚硝酸钠法（含芳伯胺基或潜在芳伯胺基的药物）
      • 取盐酸克仑特罗约0.25g，精密称定，置100ml烧杯中加HCl（1→2）25mL使溶解，再加水25mL，照永停滴定法，用，亚硝酸钠滴定液（0.05mol/L）滴定。T=15.68mg/mL
      • 原理：终点前溶液中无多余亚硝酸存在，所以溶液中无电流通过，电流计指针不动或偏转后立即回到原点附近。 终点时溶液中有微过量的亚硝酸，在电极上发生氧化还原反应，使溶液中有电流产生，电流计指针突然偏转，请在1min之内不会回到原点。
      • 原理：终点前溶液中无多余亚硝酸存在，所以溶液中无电流通过，电流计指针不动或偏转后立即回到原点附近。 终点时溶液中有微过量的亚硝酸，在电极上发生氧化还原反应，使溶液中有电流产生，电流计指针突然偏转，且在1min之内不会回到原点。
  • 制剂
    • 比色法
      • 具有芳伯胺基的药物可以进行重氮化-偶合或亚铁离子络合显色（盐酸克伦特罗）
    • 提取容量法
    • 紫外分光光度法
      • 该类药物结构中的取代苯环具有特征紫外吸收（盐酸甲氧明注射液）
    • 高效液相色谱法
      • 从重酒石酸去甲肾上腺素注射液