固体制剂

药剂学之固体制剂笔记，固体制剂分为散剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、膜剂、片剂等，本导图详细记录了他们各自的分类、特点和制法等知识。

固体制剂

• 固体制剂的单元操作
  • 概述
    • 固体制剂的共同特点
      • 在胃肠道中的行为特征
        • 口服给药-崩解（胃肠道中）-溶解-体循环吸收
        • 对于难溶性药物，药物的溶出过程是药物吸收的限速过程
        • 口服制剂吸收的快慢顺序 溶液剂＞混悬剂＞散剂＞颗粒剂＞片剂＞丸剂
        • Noyes-Whitney 方程
          • 描述药物的溶出速度：将药物粉碎成小粒径，使片剂崩解成小颗粒，提高药物溶出度的有效措施之一
          • 改善药物溶出速度的方法
            • 增大药物的溶出面积
            • 增大溶解速度常数
            • 提高药物的溶解度
    • 固体制剂的制备工艺操作
      • 粉碎与筛分
        • 粉碎
          • 定义：将大块的物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作
          • 目的：减小粒径，增加比表面积
          • 方法
            • 开路粉碎：适合粗碎或力度要求不高的粉碎 循环粉碎适合力度要求高的粉碎
            • 闭路粉碎：软垫效应，适合间歇操作 自由粉碎最适合连续操作
            • 单独粉碎：氧化药物与还原性药物，贵重药物，刺激性药物 混合粉碎硬度相似低共熔现象
            • 干法粉碎：干燥状态常用
            • 湿法粉碎：水飞法，要求药物与液体不膨胀，无变化，不妨碍药效
            • 低温粉碎先冷冻，后粉碎，加入制冷介质，液氮干冰粉碎
          • 设备
            • 研钵：主要用于小剂量药物的粉碎
            • 球磨机：适用于贵重物料的粉碎，无菌，粉碎，干法粉碎，湿法粉碎，间歇粉碎，使用范围很广
              • D物料≤D圆球（1/4-1/9）
              • 料量＝总容量（15％-20％）
              • 圆球加入＝总容量（30％-35％）
            • 冲击式粉碎机：万能粉碎机主要有锤击式和冲击柱式两种结构。
        • 筛分
          • 定义：将粒子群按粉体学性质进行分离的操作
          • 目的：获得较为均匀的离子群
          • 筛分设备
            • 冲眼晒、编织晒
            • 药典标准：1号筛至9号筛孔径变小用纳米表示 工业标准：一目表示 一英寸25.4毫米，长度上的筛孔数目
          • 影响因素
            • 粒度越接近分界直径越不易分离
            • 粒子的形态表面状态不规则，密度小，带电性强的物料不宜过筛
            • 含湿量大则不易过筛
            • 筛分装置的参数
      • 混合与捏合
        • 混合
          • 定义：把两种以上组分的物质均匀混在一起的操作
          • 机理：对流混合、剪切混合、扩散混合
          • 影响因素：物料粉体性质的影响 粒径、密度
          • 设备类型的影响：操作条件的影响，物料的填充量，装料方式，混合比混合机的转动速度及混合时间等
          • 混合需要注意的问题
            • 混合比例：比例相差太大，用等量递加混合法 倍散：在小剂量剧毒药中添加一定量的填充剂制成的稀散
            • 粒度与密度：转料实现小密度（质轻），后大密度小粒径
            • 粘附性与带电性：装料时先量大，不易吸附的药物或辅料垫底，后量小吸附者。加少量表面活性剂或润滑剂可抗静电
            • 含液体或稀释成分
            • 形成低共熔物
          • 混合方式
            • 实验室：搅拌混合，研磨混合，过筛混合
            • 大批量：搅拌或容器旋转方式
        • 捏合
          • 亦称制软材：手握成团，轻压即散
          • 捏合设备：混合器
        • 制粒
          • 制粒的目的
            • 改善流动性，改善溶解性能
            • 防止各成分的离析，调整堆密度
            • 防止粉尘飞扬及器壁上的黏附
            • 改善片剂生产中压力的均匀传递
            • 便于服用携带，提高商品价值
          • 湿法制粒技术
            • 挤压制粒方法与设备
              • 制软材才是关键
              • 螺旋挤压机，旋转挤压机，摇摆挤压机
            • 转动制粒方法与设备
              • 加入一定量的粘合剂在转动，摆动搅拌等作用下，聚集成有一定强度球形粒子的方法
              • 圆筒旋转制粒机，倾斜转动锅，离心转动制粒机
            • 高速搅拌制粒方法与设备
              • 节省工序操作简单快速
            • 流化床制粒方法与设备
              • 药物粉末自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向由上部向流化床喷入使粉末去结成颗粒的方法
              • 搅拌流化制粒机，转动流化制粒机，搅拌转动流化制粒机
            • 复合型制粒方法与设备
              • 以流化床为目的进行多单元操作
            • 喷雾制粒方法与设备
              • 将药物溶液或混悬液用雾化喷雾器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发，以直接制成球形干燥细颗粒的方法
            • 液相中晶析制粒法，球形晶析制粒法
              • 基本溶剂：良溶剂（溶解药物）不良溶剂（使药物析出结晶）液体架桥剂（是药物结晶聚结）
          • 干法制粒
            • 定义：将药物和辅料的粉末混合均匀，压缩成大片状或板状后，粉碎所需大小的方法靠压缩力使粒子间产生结合力
            • 方法：滚压法重压法
            • 使用范围：热敏与水易分解药物
            • 特点：需干粘合剂，方法简单，省工省时
            • 注意：高压引起晶型转变
        • 制粒机理
          • 粒子间结合力-五种力
          • 从液体架桥到固体架桥
        • 固体的干燥
          • 定义：是利用热能使湿物料中的湿分气化除去，从而获得干燥物品的工艺操作
          • 原理：传热，表面水分气化，内部水分以液态或气态扩散至表面
            • 物料的干燥适用于物料内部，水分的性质及空气的性质有关
            • 水分的性质
              • 平衡水分：该空气条件下干燥，除不去的水分
                • 物料的种类，空气状态有关。
              • 自由水分（游离水分）：该空气条件下可以干燥除去的水分
              • 结合水分：以物理化学方式结合的水分与物料有较强的结合力，吸水性物料
                • 与物料性质有关
              • 非结合水分：以机械方式结合的水分与物料结合力很弱，非吸水性物料
          • 干燥速率：在单位时间单位干燥面积上，被干物料所能气化的水分量及水分量减少的值 单位kg /（m2·S）
            • 提高干燥速率的方法
              • 提高空气温度或降低空气中湿度
              • 改善物料与空气的接触情况
              • 改善物料的分散程度
• 散剂
  • 定义：一或数种药物均匀混合制成的粉末剂型
    • 一般散剂：6号筛（100目）
    • 特殊散剂：7号筛（120目）皮肤，口腔，咽喉腔道
    • 眼用散剂：9号筛（200目）
  • 分类：溶液散，煮散，内服散，外用散，眼用散
  • 特点
    • 优点
      • 粒径小，比面积大，易分散，起效快
      • 外用散的覆盖面积大
      • 贮存，运输，携带方便
      • 制备工艺简单，质量易控制，便于服用
    • 注意
      • 由于散剂风险不大，会造成的稀释性，化学活性，气味刺激性的影响
  • 制备流程：物料—粉碎—过筛—混合—分剂量—质检—包装—散剂
    • 分剂量：将混合均匀的物料按剂量分装的过程
      • 重量法，容量法
  • 质量检查
    • 均匀度 色泽均匀，无花纹，色斑 分水 不得超过9.0% 装量差异 微生物限度 吸湿性
• 颗粒剂
  • 定义：将药物与适宜的辅料混合制成的颗粒状制剂
    • 不能通过一号筛（2000um）与能通过五号筛（180um）的总和不得超过15%
  • 分类
    • 可溶性颗粒剂，混悬型颗粒剂，泡腾性颗粒剂，肠溶颗粒，缓释颗粒
  • 特点
    • 飞散性，附着性，团聚性，吸湿性较少
    • 服用方便
    • 包衣后具有防潮性，缓释性或肠溶性
    • 各颗粒的大小或粒密度差异较大时易产生离析现象，导致剂量不准
  • 制备流程
    • • 制软材：药物+稀释剂+适量水或粘合剂
      • 制湿颗粒：挤出制粒，流化制粒
      • 颗粒的干燥
      • 整粒与分级
      • 质量检查与分剂量
  • 质量检查
    • 外观：干燥，均匀，色泽一致，无软化，吸潮，结块等现象
    • 粒度：不能通过1号筛和通过4号筛的总和不能超过8.0%
    • 干燥失重：≤2%
    • 溶化性：10g加200ml热水，搅拌5min
    • 装量差异
    • 微生物限度
• 胶囊剂
  • 概念：指将药物盛装于硬质空胶囊或具有弹性的软质胶囊中制成的固体制剂。
  • 特点
    • 掩盖药物不良臭味，提高药物稳定性
    • 在体内起效快
    • 液态药物的固体剂型化
    • 延缓药物的释放和定位释药
  • 分类
    • 硬胶囊剂
    • 软胶囊剂
    • 肠溶胶囊
      • 制备方法：一、与甲醛作用生成只在肠液中溶解的甲醛明胶 二、明胶壳表面包被肠溶衣
  • 胶囊剂的制备
    • 硬胶囊剂的制备
      • 囊材
        • 主料：明胶（A酸法水解pH8-9 B碱法水解pH 4-5）
        • 增塑剂：甘油 着色剂：食用色素 防腐剂：尼泊金类 遮光剂：二氧化钛 芳香剂：食用香料
      • 制法
        • 硬胶囊制备
          • 物料的处理与填充
            • 直接填充
            • 制成颗粒后填充
          • 规格选择，套合，封口
            • 根据药物的填充量
            • 涂胶法，锁口
        • 软胶囊制备
          • 重量比例 干明胶：干增塑剂：水＝1：0.4-0.6：1
          • 方法：滴制法，压制法
      • 质量要求
        • 外观
        • 水分＜9％
        • 装量差异10％
        • 崩解度与溶出度
      • 包装储存
        • 泡罩式包装
• 滴丸和膜剂
  • 滴丸剂
    • 定义：指固体或液体药物与适当物质加热融化混匀后，滴入不相容的冷凝液中，收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用
    • 特点
      • 设备简单操作方便，利于劳动保护，工艺周期短，生产率高
      • 工艺条件易控制质量稳定，剂量准确
      • 受热时间短，可增加易氧化剂具挥发性的药物稳定性
      • 液态药物固化
      • 固体分散技术制备的滴丸吸收迅速，生物利用度高
      • 发展了耳，眼科用药新剂型，可起到延效作用
    • 基质
      • 水溶性：PEG ，甘油明胶，泊洛沙姆
      • 非水溶性：硬脂酸，虫胶
    • 冷凝液
      • 水溶性：水，乙醇，适用于非水溶性的基质
      • 非水溶性：液体石蜡，二甲基硅油，适用于水溶性基质
  • 膜剂
    • 定义：药物溶解或分散于膜材料中或包括与成膜材料，隔室内，加工成型的单层或复合成膜状制剂
    • 分类：单层膜，多层膜，夹心膜
    • 成膜材料
      • 条件
        • 无毒，无刺激 性能稳定 成膜，脱膜性能好 良好水溶性 来源丰富，价格便宜
      • 天然高分子成膜材料
        • 明胶，虫胶，阿拉伯胶，琼脂，淀粉，糊精
      • 聚乙烯醇（PVA ）
        • 05-88分子量小，水溶性大，柔韧性差 17-88分子量大，水溶性差，柔韧性好
      • 乙烯
        • 醋酸乙烯共聚物（EVA）
      • 其他：聚乙烯醇缩醛，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素
    • 制备工艺
      • 匀浆制膜法，热塑制膜法，复合制膜法
    • 质量要求
      • 外观，包装材料，密封贮存，卫生学要求，重量差异
• 片剂
  • 概述
    • 定义：指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂
    • 特点
      • 优点
        • 剂量准确，含量均匀，片数作为剂量单位
        • 化学稳定性较好
        • 运输，贮存，携带，应用都比较方便
        • 生产的机械化，自动化程度较高，成本较低
        • 制成不同类型的片剂满足临床医疗或预防的不同需要
      • 缺点
        • 幼儿及昏迷病人不易吞服
        • 压片时加入的辅料，经压缩，有时影响药物的溶出及生物利用度
        • 如含挥发性成分，久贮后含量下降
    • 分类
      • 口服用片剂
        • 普通压制片
          • 0.1-0.5g
        • 包衣片
          • 糖衣片，薄膜衣片，肠溶衣片
        • 泡腾片
          • 可溶性药物，内服或外用
        • 咀嚼片
          • 硬度较一般片大
        • 分散片
          • 遇水迅速崩解，均匀分散
        • 缓释片或控释片
        • 多层片
          • 可避免配伍变化或发挥缓控释效果
        • 口崩片
          • 口腔内迅速崩解
      • 口腔用片剂
        • 舌下片
          • 可避免首过效应，起全身作用，药效发挥迅速
        • 口含片
          • 口腔内缓慢溶解，产生局部高浓度，多用局部，复方草珊瑚含片
        • 口腔贴片
          • 贴在口腔粘膜，药物直接由粘膜吸收，发挥全身作用
      • 皮下给药片剂
        • 植入片
          • 皮下，圆柱体，长度＜8mm，长效
        • 皮下注射用片
          • 经无菌操作制作的片剂，有时溶解于灭菌注射用水中，供皮下或肌肉注射的无菌片剂
      • 外用
        • 可溶片
          • 加水成溶液，一般用于漱口，消毒，洗涤伤口
        • 阴道片
    • 质量要求
      • 硬度适中 色泽均匀，外观光洁 符合重量差异的要求，含量准确 符合崩解度或溶出度的要求 小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求 符合有关卫生学的要求
  • 常用辅料
    • 要求
      • 与主药可配伍：无反应，不影响溶出，吸收
        • 乳糖降低戊巴比妥，安体舒通的吸收 淀粉延缓水杨酸钠的吸收 碳酸钙影响四环素类药物的吸收
      • 安全而“惰性”
      • 不影响药物的含量测定
      • 根据主药性质和用药目的
    • 种类
      • 稀释剂（填充剂）
        • 填充片剂的重量或体积，药物＜100mg时，需加填充剂
        • 淀粉
          • 便宜最常用，单可压性差，不宜单用常与蔗糖糊精合用
        • 蔗糖
          • 粘合力强，硬度大，吸湿，长期贮存崩解，溶出困难，常与糊精淀粉合用，口含片和溶解片可单用
        • 糊精
          • 淀粉水解中间产物，冷水中溶解度小，热水易溶，不单独使用
        • 乳糖
          • 性优良，不吸湿，稳定性可压性都好，喷雾干燥制得的可供粉末直接压片，水中微溶
        • 可压性淀粉
          • 新型辅料，性优良，多功能辅料，有较好的崩解作用，可供粉末直接压片
        • 微晶纤维素（MCC）
          • 纤维素部分水解而得，有较强的粘合性和可压性，作为粉末直接压片的干粘合剂
        • 无机盐类
          • 硫酸钙，磷酸氢钙，药用碳酸钙，二水硫酸钙常用
        • 甘露醇
          • 无吸湿性，用于咀嚼片，溶解时吸热，有凉爽感，价格较贵，长于蔗糖合用
      • 黏合剂和润湿剂
        • 润湿剂：蒸馏水和乙醇（30-70%）
        • 黏合剂
          • 淀粉浆
            • 8％-15％，糊化性质，煮浆法，冲浆法
          • 纤维素衍生物
            • 甲基纤维素（MC）
              • 水溶，一定浓度的蔗糖或电解质与之产生沉淀
            • 乙基纤维素（EC）
              • 水不溶性，醇中溶解，对水敏感的药物，粘性强，有可能影响崩解及释药，缓控释制剂包衣材料
            • 羟丙基纤维素(HPC)
              • 含羟丙基53.4％-77％，湿法，粉末直接压片均可
            • 羟丙基纤维素(HPMC)
              • 最常用薄膜衣材料，溶于冷水成粘性溶液，作黏合剂，常用浓度为2％-5％
            • 羧甲基纤维素（CMC-Na）
              • 常用浓度为1%-2％，粘性大，易吸水，储存后影响崩解，用于可压性差药物
            • 聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮PVP）
              • 既溶于水，又溶于乙醇，稀释性强，可用于粉末直接压片的干粘合剂
            • 其他粘合剂
              • 2％-10％的明胶溶液，聚乙二醇4000、6000的水或乙醇溶液，50％-70％的蔗糖溶液。黏性大，片剂较硬，注意崩解超限
        • 崩解剂
          • 定义：使片剂在胃肠中迅速裂碎成细小颗粒的物质
            • 作用机理
              • 毛细管作用
              • 膨胀作用
              • 润湿热
              • 产气作用
          • 分类
            • 干淀粉
              • 比较适用于水不溶性或微溶性药物
            • 羧甲基淀粉钠（CMS-Na）
              • 吸水显著膨胀，性优良，超级崩解剂
            • 低取代羟丙基纤维素（L-HPC）
              • 吸水量大，迅速，2％-5％
            • 交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）
              • 不溶于水，吸水膨胀，与CMS-Na合用效果好，与干淀粉合用，效果差
            • 交联聚乙烯吡咯烷酮（交联PVP）
              • 流动性好，溶胀迅速，超级崩解剂
            • 泡腾崩解剂（碳酸氢钠与枸橼酸）
          • 加入方法
            • 崩解快慢：外加法＞内外加法＞内加法
            • 溶出快慢：内外加法＞内加法＞外加法
        • 润滑剂
          • 助流剂，抗粘剂和润滑剂
          • 疏水性
            • 硬脂酸镁
              • 应用最广，不宜与乙酰水杨酸，某些抗生素及多数有机碱盐类的药物配伍
            • 微粉硅胶
              • 只做助流剂，并可作为粉末直接压片的助流剂
            • 滑石粉
              • 振动易于颗粒分离，填平颗粒表面，降低颗粒粗糙性
            • 氢化植物油
              • 溶于液体石蜡或己烷，喷洒颗粒
          • 水溶性
            • 聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁
  • 制备方法与分类
    • 制备方法
      • 湿法制粒压片
        • 加入粘合剂
        • 特点：颗粒外形美观，流动性，压缩成型性好。不适用于热、湿敏感，易溶性物料
      • 干法制粒压片
      • 空白颗粒压片 半干式颗粒压片法
        • 定义：药物粉末和预先制好的辅料颗粒混合进行压片的方法
        • 适用范围
          • 湿热敏感不易制粒
          • 压缩成型性差的药物
          • 也可用于含药较少的药物
      • 粉末直接压片
        • 有一定粒度、结晶形态，具备可压性，粘结性，流动性
        • p
  • 压片
    • 压片机
      • 单冲压片机
      • 多冲旋转式压片机
        • 生产效率高，压力分布均匀
  • 压缩成型性的评价方法
    • 硬度与抗张强度
    • 脆碎度
      • ＜0.8％（磨损量）为合格
    • 弹性复原率
  • 片剂成型的影响因素
    • 药物的熔点及结晶形态的影响
      • 熔点：熔点低，易形成固体桥，片剂硬度大
      • 结晶态与结晶水：立方晶，针状晶，失去结晶水会使结晶形态发生改变，不利于压片
    • 粘合剂和润滑剂的影响
      • 粘合剂的影响：粘合剂种类，数量不同，片剂的硬度不同，通常粘合剂浓度越高，黏度越大，片剂硬度越大
      • 润滑剂的影响：疏水性润滑剂，可消减离子间的结合力，使硬度降低，通常量越大硬度越小
    • 水分的影响
      • 适量水分可增加粒子的可塑性，减少摩擦力，便于压力传递，有利于形成固体桥
    • 压力的影响
      • 压力越大，比表面积越大
  • 制备中可能发生的问题及解决方法
    • 裂片 细粉过多
    • 松片 硬度不够
    • 粘冲 湿度大
    • 片重差异超限 细粉太多
    • 崩解迟缓 分解剂使用不当
    • 溶出超限
    • 药物含量不均匀
  • 质量检查
    • 外观性状
    • 片重差异：20片不合格不得多于两片，包衣前检查
    • 硬度和脆碎度
    • 崩解度 吊篮法 普通片15min 薄膜衣30min
    • 溶出度或释放度 转篮法 桨法 小杯法
    • 含量均匀度
    • 中药或化学药物的片剂
  • 包装与贮存
    • 包装
      • 多剂量：玻璃瓶，塑料瓶 单剂量：泡罩式，窄条式
    • 贮存
      • 久贮检查崩解度，溶出度，含量
  • 片剂的包衣
    • 目的
      • 防潮避光，隔离空气，以增加药物稳定性
      • 掩盖苦味或不良气味
      • 防止药物的配伍变化
      • 不同颜色包衣，提高安全性
      • 改善片剂的外观
      • 控制药物在胃肠道中的释放速度部位
    • 分类
      • 糖包衣，薄膜包衣，压制包衣
      • 片芯要求：弧度，硬度，厚度
    • 糖衣
    • 薄膜包衣材料
      • 普通型：HPMC MC HEC HPC 缓释型：甲基丙烯酸酯共聚物，EC与PEG或HPMC 合用 肠溶型：邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP ）