细胞信号转导

细胞信号转导复习整理，包含细胞外化学信号、受体、细胞内信号转导分子、基本信号转导通路、 基本规律和复杂性等。

细胞信号转导

• 总述
  • 细胞通讯
    • 发出，接受转化
    • 方式
      • 细胞间隙连接
      • 膜表面分子接触
      • 化学通讯
  • 信号转导
    • 外源信息
• 细胞外化学信号
  • 分类
    • 作用范围
      • 内分泌信号
        • 激素
      • 旁分泌信号
        • 细胞因子
      • 神经递质
        • 神经突触内
    • 种类
      • 类固醇激素
      • 蛋白质
      • 脂类衍生物
      • 氨基酸及其衍生物
  • 作用方式
    • 一对多
    • 作用受调节
    • 发出信号的细胞受调节
• 受体
  • 定义
    • 细胞膜或细胞内上能识别外源信号分子并与之结合的成分
  • 本质
    • 蛋白质；个别糖脂；
  • 作用
    • 识别和结合
    • 信号转化
  • 特点
    • 高度特异性
    • 高度亲和性
    • 可饱和性
    • 可逆性
    • 特定地作用模式
  • 分类
    • 位置
      • 膜受体
        • 水溶性
      • 细胞内受体
        • 脂溶性
    • 结构、接受种类、方式
      • 离子通道受体
      • 酶偶联受体
      • G蛋白偶联受体
        • 氨基端在外，羧基端在内
        • 7个跨膜结构域
• 细胞内信号转导分子
  • 定义
    • 传递胞外信号的分子
    • 信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制
  • 分类
    • 小分子的第二信使
      • 种类
        • 环腺苷酸类
          • cAMP
            • 上游分子是腺苷酸环化酶AC，是膜结合的糖蛋白
            • 下游分子是蛋白激酶A，属于蛋白丝/苏氨酸激酶类；由两催化亚基C、两调节亚基R组成；二聚体有活性；
            • 胰高血糖素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素
          • cGMP
            • 上游分子是鸟苷酸环化酶GC，两形式：膜结合、胞质中；胞质中的GC有血红素辅基，可接受NO和相关化合物激活；
            • 下游分子是蛋白激酶G，二聚体；调节心肌和平滑肌收缩；
          • 蛋白激酶不是唯一靶分子，还可作用于离子通道； 磷酸二酯酶PDE催化水解
        • 脂类
          • PIP2/IP3/DAG
            • PI-K催化PI磷酸化，磷脂酶C（PLC）将PIP2分解为IP3和DAG；IP3扩散至内质网或肌质网膜作用于钙离子通道，使钙离子释放，DAG与钙离子共同作用于PKC；
            • 去甲肾上腺素
          • PIP3
          • 花生四烯酸、磷脂酸、神经酰胺
        • 钙离子
          • 90%存在于钙库-内质网、线粒体
          • 下游分子是钙调蛋白CaM，有四个结构域；
          • 高浓度钙离子时，与CaM结合，形成Ca2+-CaM复合物，调节钙调蛋白依赖性蛋白激酶CaM-PK活性
        • 气体分子
          • 一氧化氮合酶NOS催化精氨酸分解为胍氨酸和NO
          • NO激活GC、ADP-核糖转移酶、环氧化酶等
          • NO可由血管内皮细胞和神经细胞产生
      • 特点
        • 在完整细胞中，浓度和分布在细胞外信号作用下发生迅速变化
        • 分子类似物可模拟胞外信号的作用
        • 阻断该分子的变化可阻断细胞对胞外信号的反应
        • 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子
    • 酶
      • 催化小分子信使生成和转化的酶
      • 蛋白激酶、蛋白磷酸酶PP
        • 催化蛋白质可逆性磷酸化修饰，对下游分子的活性进行调节；
        • 选择性、分布特异性-精确性
        • 可发生可逆磷酸化修饰的氨基酸残基
          • 丝氨酸Ser
          • 苏氨酸Thr
          • 酪氨酸Tyr
        • 可作为受体的蛋白质激酶
          • 丝氨酸/苏氨酸激酶
          • 蛋白质酪氨酸激酶PTK
        • PKA调节
          • 磷酸化膜蛋白改变膜对离子和谁的通透性
          • 磷酸化微管蛋白，影响细胞分泌
          • 磷酸化CREB，促进靶基因转录
          • 磷酸化核蛋白体蛋白，促进蛋白质合成
    • 调节蛋白/G蛋白
      • 鸟苷酸结合蛋白
      • 位于细胞膜、与G蛋白偶联受体结合的异源三聚体G蛋白
        • α亚基
          • 与G蛋白偶联受体结合及受其活化调节的位点
          • βγ亚基结合的位点
          • GDP/GTP结合位点
          • 与下游效应分子结合位点
          • GTP酶活性
        • βγ亚基
      • 位于细胞质内的小分子单体G蛋白
        • 由一个GTP酶结构域构成蛋白质
        • 具有开关作用
        • 抑制因子
          • GDI
          • GAP
        • 活化因子
          • GEF
          • GNRP
        • 直接相关
          • SOS
          • GTP
    • 衔接蛋白和支架蛋白
      • 信号转导复合物
        • 细胞信号转导的基本方式和前提
        • 保证了信号转导的特异性和精确性
        • 基础是蛋白质之间的相互作用
      • 衔接蛋白
        • 不同信号转导分子的接头，连接上游与下游的信号转导分子；
        • 募集和组织信号转导复合物
      • 支架蛋白
        • 分子量较大，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的信号转导分子
• 基本信号转导通路
  • 胞内受体介导的信号转导
    • 多为转录因子，与配体结合后，与DNA顺式作用元件结合，在转录水平调节
    • 无激素时，与HSP等具有抑制作用的蛋白结合
    • 激素-受体复合物结合于其靶基因邻近的激素反应元件上
  • 离子通道受体
    • 配体主要是神经递质
    • 最终作用是改变细胞膜电位
    • 乙酰胆碱受体，5亚基组成亲水性通道，结合部位在α亚基*2上；3构象-开放、关闭、初始；
  • GPCR
    • 结构上是单体蛋白，肽链跨膜7次；氨基外，羧基内；
    • 结合 → 活化G蛋白 → 激活或抑制效应分子 → 改变第二信使含量 → 作用于靶分子
    • G蛋白循环
    • 效应分子：AC、磷酸二酯酶、磷脂酶C
    • AC-cAMP-PKA、PLC-IP3/DG-PKC、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK
  • 酶偶联受体
    • 受体自身有或无酶活性，但与酶分子结合存在，主要配体是生长因子和细胞因子；为单跨膜受体
    • 通过蛋白质分子间的相互作用介导
    • 受体以具有PTK活性和与PTK偶联居多
• 基本规律和复杂性
  • 细胞对于外源信号反应时的发出和终止是一个非常迅速的过程；
  • 有级联放大效应，保证细胞反应敏感性；
  • 对不同受体有通用性；
  • 通路之间有广泛的交流；
• 与医学
  • 正常信号转导过程
    • 体积适应体内、外环境变化
    • 维持组织细胞的稳态平衡
  • 异常信号转导
    • 受体功能异常
      • 受体数量异常
        • 慢性儿茶酚胺刺激导致β-肾上腺能受体表达下降
      • 受体结构和功能异常
    • 信号转导分子异常激活或失活
      • 异常激活
        • 霍乱毒素使α亚基发生ADP核糖基化，抑制G蛋白GTP酶活性，持续激活PKA；PKA通过将小肠上皮细胞膜上的蛋白质磷酸化而改变细胞膜的通透性，Na+和Cl-通道持续开放，造成水电解质紊乱
      • 失活