医学微生物学——细菌的耐药性

人民卫生出版社 第九版 《医学微生物学》第五章 细菌的耐药性，包含题干、 辅助信息、 治疗方案等。

细菌的耐药性

一、背景知识

微生物与人类的关系

绝大多数微生物正常情况下是人类的朋友，极少数是病原菌

抗菌药物（antimicrobial agents）

定义

指具有抑菌或杀菌活性，用于治疗和预防微生物感染的药物

组成

抗生素（antibiotics）

定义

对特定微生物有抑制或杀灭作用的各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）产物

分类

天然

人工半合成

特点

分子量小

低浓度时就可以发挥作用

人工合成的药物

二、抗菌药物的种类及其作用机制

抗菌药物的种类

按化学结构和性质分类

β-内酰胺类（β-lactam)

特点

化学结构中都含有β-内酰胺环

组成

青霉素类（penicillin）：青霉素G、甲氧西林等

头孢菌素类（cephalosporin）：头孢唑啉、头孢曲松等

头霉素类：头孢西丁

单环β-内酰胺类：氨曲南

碳青霉烯类：亚胺培南+西司他丁→泰能（两者合用称为泰能）

β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦（青霉烷砜)、棒酸(克拉维酸）

大环内酯类：红霉素、螺旋霉素

氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素

四环素类：四环素、强力霉素

氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素

人工合成抗菌药

磺胺类

喹诺酮类

XX沙星

其他

抗结核药物

利福平、异烟肼等

多肽类抗生素

万古霉素等

按生物来源分类

细菌产生的抗生素

真菌产生的抗生素

青霉属 (Penicillium)：青霉素 (Penicillin)

头孢子菌属 (Cephalosporium)：头孢菌素 (Cephalosporins）

放线菌产生的抗生素

放线菌是生产抗生素的主要来源

链霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等

植物来源的抗菌药物

中草药等植物中也有很多具有抗菌活性的成分

抗菌药物的作用机制

干扰细胞壁合成

作用前提

细菌（支原体除外）具有细胞壁，而人体细胞无

主要作用对象是肽聚糖 (Peptidoglycan)

G+和G-菌细胞壁都包含肽聚糖结构

作用机制（以β-内酰胺类抗生素为例）

其与青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein,PBP)共价结合

抑制其转肽酶、内肽酶和羧肽酶的活性

从而阻碍肽聚糖的交叉联结

细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用

细菌在相对低渗环境中变形、裂解而死亡

抗菌药物

抗生素

β-内酰胺类

如青霉素G、头孢拉定等

万古霉素

杆菌肽

环丝氨酸

损伤细胞膜功能

两种机制

某些抗生素分子呈两极性

两极性

亲水端

与细胞膜的蛋白质结合

亲脂端

与细胞膜内磷脂结合

导致胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡

抗菌药物

抗生素

多黏菌素

与LPS结合，破坏外膜结构

固醇类相关作用

只作用于真菌，对细菌无效

细菌细胞膜缺乏固醇类

与真菌细胞膜上的固醇类结合

结果

细胞膜通透性增加

抗菌药物

抗生素

两性霉素B

制霉菌素

抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成

结果

细胞膜通透性增加

抗菌药物

抗生素

酮康唑

抑制蛋白质合成

作用部位

核糖体的30S亚单位

抗菌药物

抗生素

四环素类

特异结合30S亚基的A位，抑制氨基酰tRNA进位

氨基糖苷类（如；链霉素）

与30S亚基结合，影响翻译准确性

高浓度

抑制蛋白质合成的起始

低浓度

引起读码错误

核糖体的50S亚单位

抗菌药物

抗生素

氯霉素

结合核糖体的50S亚基，阻止肽酰转移而抑制肽键形成

大环内酯类（红霉素）

与50S亚基的肽链排出通道结合，阻止排出和肽键的进一步形成

林可霉素类

作用于A位和P位，阻止tRNA就位

影响核酸和叶酸代谢

影响核酸的合成

抑制DNA的复制

抗菌药物

人工合成的抗菌药物

喹诺酮类

抑制细菌DNA旋转酶，破坏染色体的包装

抑制RNA的转录

抗菌药物

抗生素

利福平

与依赖DNA的RNA聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase)的β亚基结合

放线菌素

与转录中的DNA相结合，抑制RNA的延伸

影响叶酸的代谢

抗菌药物

人工合成的药物

磺胺类

TMP（甲氧苄胺嘧啶）

作用机制

磺胺类

与对氨基苯甲酸（PABA)结构相似

竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，从而影响核酸的合成

TMP

与二氢叶酸分子中的蝶啶结构相似

竞争抑制二氢叶酸还原酶，四氢叶酸的生成受到抑制，从而影响核酸的合成

两者具有协同作用

概要

三、细菌的耐药机制

几个基本概念

细菌耐药性（抗药性）

定义

指细菌对抗菌药物的相对不敏感性和抵抗性

表示方法（衡量水准）

药物对细菌的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）表示

细菌耐药的遗传机制

固有耐药性（天然耐药性）

定义

指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感

来源

细菌本身染色体上的耐药基因

多数革兰阴性杆菌耐万古霉素和甲氧西林

肠球菌耐头孢菌

天然缺乏药物作用的靶位

细菌的细胞膜缺乏两性霉素B作用的靶位——固醇类

特点

可遗传

具有典型的种属特异性

始终如一，可以预测

获得耐药性

定义

指细菌DNA的改变导致其获得了耐药性表型

耐药基因来源

基因突变

特点

自发随机

获得新基因（水平基因转移）

获得耐药性的主要原因

R质粒的转移

质粒传播耐药性是最常见的方式

特点

一种质粒可携带一种或多种耐药性基因群

缺点

其宿主范围有一定的限制

目前尚未发现可在G+和G-中都可以复制的质粒

转座子Tn（跳跃基因）的介导

特点

不依赖同源重组即可在细菌或其它基因组（染色体、质粒和噬菌体）中改变自身位置

加速了耐药质粒的进化

是造成多重耐药性的重要原因

整合子的介导

整合子定义

移动性DNA序列，是可主动捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位

特点

在同一类整合子上可携带不同的耐药基因盒

同一个耐药基因也可以出现在不同的整合子上

在多重耐药性的传播和扩散中至关重要

作用方式（三转一接）

接合

通过性菌毛传递携带耐药基因的质粒

转导

噬菌体介导的耐药基因的水平转移

转化

感受态细菌直接获取含耐药基因的DNA片段

转座

转座元件介导的基因转移

其他

发生部位

结构基因

染色体DNA

质粒

转座子

整合子

调节基因

多重耐药性（multi-drug resistance，MDR)

定义

指细菌同时对多种作用机制不同或结构完全各异的抗菌药物具有耐药性

几个相关名词概念

多重耐药菌

定义

当细菌对三类或三类以上抗菌药物同时耐药时，称之为多重耐药菌

交叉耐药性

定义

指细菌对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性

泛耐药菌

定义

对除多黏菌素以外所有临床上的抗菌药物均耐药的细菌

举例

假单胞菌属

不动杆菌属

其他

超级细菌

定义

临床上发现的一类对几乎所有抗菌药物都耐药的细菌

举例

鲍曼不动杆菌

铜绿假单胞菌

肠杆菌

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)

细菌耐药的生化机制

钝化酶的产生

钝化酶

定义

由耐药菌株产生的具有破坏或灭活抗菌药物活性的一类酶

作用机制

通过水解或修饰，使得药物在作用于细菌之前即被破坏而失去抗菌作用

举例

β-内酰胺酶（灭活酶）

作用机制

特异性裂解β-内酰胺环

特点

由细菌染色体或质粒编码

两个重要例子

超广谱β-内酰胺酶 (ESBLs)

AmpC β-内酰胺酶

其编码基因位于可传递的质粒上

氨基糖苷类钝化酶

作用机制

……

特点

均由质粒编码

氨基糖苷类抗生素常出现交叉耐药现象

由于氨基糖苷类抗生素结构相似

其他酶类

由质粒编码的CAT（氯霉素乙酰转移酶）

药物作用靶位的改变

定义

细菌能改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量，导致其与抗生素结合的有效部位发生改变，影响药物的结合，使细菌对抗生素不再敏感

结果

使抗生素失去作用靶位和（或）亲和力降低，但细菌的生理功能正常

举例

青霉素结合蛋白（PBP)的改变导致对β-内酰胺类抗生素耐药

抗菌药物的渗透障碍

表现

细菌的细胞壁障碍和（或）外膜通透性的改变——屏蔽

G-细菌的外膜对大分子化合物的天然屏障

细菌细胞壁障碍：结核分枝杆菌细胞壁的蜡质结构

举例

细胞膜上微孔（porin)缺失时，亚胺培南不能进入胞内，从而丧失抗菌作用

微孔缺失或孔径变窄

主动外排机制

结构基础

外排泵

位置

外膜

定义

药物主动外排系统

特点

范围广：一个泵可以排出多种抗生素

需要能量：质子泵 (proton motive force)

可调控：染色体和质粒编码基因

细菌生物被膜作用

细菌生物被膜（bacterial biofilm,BF)

定义

细菌为适应环境而形成的一种群体性保护生存状态

作用

阻挡抗菌药物的渗入和机体免疫物质的杀伤

增强耐药性的机制

众多菌落膜状物

抗菌药物难以清除

分子（荚膜）和电荷屏障

抗菌药物难以渗透

内部细菌多处于低代谢状态和缓生长状态

对抗菌药物大多不敏感

内部存在一些较高浓度的水解酶

抗菌药物被灭活

改变自身代谢状态

代谢途径的改变（或抛弃）

增加代谢拮抗物

进入休眠状态

L-型菌

四、细菌耐药性的防治

病例分析

题干

辅助信息

治疗方案

相关知识