医学遗传学——基因突变与遗传多态性

这是一篇关于概述的思维导图，主要内容包括：四、基因突变（gene mutation）的普遍性，三、遗传负荷（genetic load），二、遗传多态性（genetic polymorphism），一、突变（mutation）。

概述

• 一、突变（mutation）
  • 定义
    • 受一定内外环境因素的作用和影响，遗传物质可能发生某些变化
  • 分类
    • 广义的突变（mutation）
      • 染色体畸变（chromosome aberration）
        • 发生在细胞水平上染色体数目组成及结构的异常
      • 基因突变（gene mutation）
        • 发生在分子水平上DNA碱基对组成与序列结构变化
    • 狭义的突变（mutation）
      • 基因突变（gene mutation）
        • 发生在分子水平上DNA碱基对组成与序列结构变化
• 二、遗传多态性（genetic polymorphism）
  • 又称
    • 基因多态性（gene polymorphism）
  • 定义
    • 是指在同一种群（population）中某种遗传性状同时具有两种以上不连续的变异型（variants），或同一基因座（locus）上两种以上等位基因（allele）共存的遗传现象
  • 呈现形式
    • 种群中个体水平上表型性状遗传的多态性
    • 细胞水平上染色体遗传的多态性
    • 分子水平上基因组DNA的多态性
• 三、遗传负荷（genetic load）
  • 不利于生物生存的或有害的突变基因，则会导致各种遗传性疾病的发生，构成和增加群体的遗传负荷（genetic load）
• 四、基因突变（gene mutation）的普遍性
  • • 生殖细胞突变 vs 体细胞突变

基因突变的本质及其特性

• 一、多向性（Multi-directions）
  • 又称
    • 不定向性
  • 定义
    • 任何基因座上的基因，都有可能独立地发生多次不同的突变而形成其新的等位基因
  • 相关概念
    • 复等位基因（multiple alleles）
      • 把群体中存在于同一基因座上，决定同一类相对性状，或经由突变而来，且具有两种以上不同形式的等位基因
  • 举例
    • ABO血型
      • • 基因型与表现型
        • 定位
          • 位于9q34
        • 概述
          • • • 红细胞表面H抗原的糖链差异决定其ABO血型
• 二、重复性（Repeatability）
  • 定义
    • 指已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可能再次独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式
      • 亦即，对于任何一个基因来说，其突变并非仅囿于某一次或某几次的发生，而是会以一定的频率反复发生
  • 意义
    • 基因重复突变和基因多向突变的结果相似
      • 也是群体中复等位基因存在的主要成因之一
• 三、随机性（Random）
  • 表现
    • 突变发生在任何物种、个体、细胞和基因是随机的
  • 相关概念
    • 突变率(mutation rate)
      • 定义
        • 指基因的一种等位形式在某一世代突变成其另外等位形式的概率
      • 表示方法
        • 一般用每世代每个生殖配子中每个基因座的突变数目来表示
    • 稀有性（Rarity）
• 四、可逆性（Reversibility）
  • • 正向突变（forward mutation）
      • a wild-type allele to mutant allele
    • 反向突变（reverse mutation/Back mutation:）
      • a second mutation that restores the original phenotype
• 五、有害性（Disadvantage）
  • 生物遗传性状的形成，是进化过程中自然选择的产物（进化、时间尺度）
    • 基因突变对生物体的有害性是相对的

基因突变的诱发因素

• 一、概述
  • 基因突变（gene mutation）分2类
    • 自发突变（Spontaneous mutation）
      • 指在自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的突变
    • 诱发突变（Induced mutation）
      • 在人为的干涉下，经过特殊的人工处理所产生的突变
• 二、相关概念
  • 诱变剂（Mutagen）
    • 定义
      • 凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素
    • 主要类型
      • 物理因素
      • 化学因素
      • 生物因素
• 三、分述
  • 物理因素
    • 紫外线
      • DNA分子多核苷酸链碱基序列中相邻嘧啶碱的二聚体化
        • 嘧啶二聚体
          • 最常见：胸腺嘧啶二聚体（TT）
    • 电离和电磁辐射
      • 如X射线、γ射线等
  • 化学因素
    • 羟胺类（Hydroxylamine, HA）
      • • 可引起 DNA 分子中胞嘧啶(C)发生化学组分的改变,并因此不能与其互补碱基鸟嘌呤(G)正常配对,转而与腺嘌呤(A)配对结合。经两次复制后,原本的C-G碱基对即变换成突变的T-A碱基对
    • 亚硝酸类化合物（Nitrite）
      • • 腺嘌呤A被脱氨基后衍生为次黄嘌呤（H）→H不能与T正常配对，转而形成与C的互补结构→经过DNA复制后，原来正常的T-A碱基对变成了突变的C-G碱基对
    • 碱基类似物（Base analogue）
      • 胸腺嘧啶T
        • • 它既可以和A互补,也可以和G配对
      • 鸟嘌呤G
      • 腺嘌呤A
    • 芳香族化合物（Aromatic）
      • 吖啶及焦宁类等
        • 能够嵌入到DNA的核苷酸组成序列中,造成碱基的插入或丢失,导致插入或丢失点之后整个编码顺序的改变
    • 烷化剂类物质（Alkylation agent）
      • 甲醛、氯乙烯、氮芥等
        • 能够将烷基基团引入多核苷酸链上的任一位置,从而造成被烷基化的核苷酸发生配对错误而导致突变的发生。如烷化鸟嘌呤可与T配对形成G-C到A-T的转换
  • 生物因素
    • 病毒
      • 诱发突变
      • 整合到基因组（双刃剑）
    • 细菌与真菌毒素
      • 黄曲霉素（aflatoxin）与肝癌

基因突变的形式

• 一、静态突变（static mutation）
  • 定义
    • 指生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递
  • 分2大类
    • 点突变（point mutation）
      • DNA多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变
        • 碱基替换（base substitution）——只涉及性质，不涉及数目
          • 定义
            • DNA 分子多核苷酸链中原有的某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对置换、替代的突变形式
          • 分2类
            • 转换（transition）
              • 同类碱基之间的替换
            • 颠换（transversion）
              • 不同类碱基之间的替换
          • 具体表现
            • 碱基替换位置：只涉及性质，不涉及数目
              • 编码区（coding region）
                • 碱基替换发生在构成特定三联密码子单位
                  • 同义突变【same sense (synonymous) mutation】
                    • 并不产生相应的遗传表型突变效应
                  • 错义突变（missense mutation）
                    • 编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后变成了另一种氨基酸的密码子
                      • 翻译时改变了多肽链中氨基酸的组成种类，导致蛋白质多肽链原有功能的异常或丧失
                        • 人类的许多分子病和代谢病，就是由此造成
                  • 无义突变（non-sense mutation）
                    • 编码某一种氨基酸的三联体遗传密码子，变成为不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA的突变
                      • 引起翻译时多肽链合成延伸的提前终止
                  • 终止密码突变（terminator codon mutation）
                    • 某一终止密码变成了具有氨基酸编码功能的遗传密码子
                      • 使本应终止延伸的多肽链合成，非正常地持续进行（延后终止）
              • 非编码区（non-coding region）
                • 调控序列突变
                  • 遗传学效应通常可直接体现为蛋白质合成速率的降低或异常增高
                    • 进而影响细胞正常的代谢节律
                • 内含子与外显子剪接位点的突变
                  • 往往会造成RNA编辑错误，以致不能形成正确的mRNA分子
                    • 功能蛋白的合成障碍
        • 移码突变（frame-shift mutation）
          • 定义
            • 是一种由于基因组 DNA 多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致自插入或缺失点之后部分的、或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式
          • 具体表现
          • 遗传学效应
            • 引发的遗传学效应往往是比较严重的
              • 导致多肽链的合成障碍或功能缺陷，甚至完全丧失，进而危及到机体细胞正常的生命活动
                • 不仅涉及到DNA分子中碱基组成数目的改变，而且还伴随着特定的遗传密码组成性质与排列顺序的改变
    • 片段突变
      • DNA分子中某些序列片段的缺失、插入或重排
        • 微小缺失（micro-deletion）
          • 在DNA复制或损伤过程中，某一小片段没有被正常复制或未能得到修复
            • 22q11微缺失综合征
        • 微小插入（micro-insertion）
          • 在DNA复制或损伤过程中，某一小片段插入到DNA链中
        • 重排（rearrangement）
          • 分子机制
            • DNA分子发生两处以上的断裂后
              • 所形成的断裂小片段两端颠倒重接
              • 或者不同的断裂片段改变原来的结构顺序重新连接
• 二、动态突变（dynamic mutation）
  • 定义
    • 某些单基因遗传性状的异常改变或疾病的发生，是由于DNA分子中某些短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增引起的。三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加效应，故称为动态突变
  • 相关概念
    • 三核苷酸重复扩增病
      • 英文
        • Trinucleotide Repeat Expansion Diseases， TREDs
      • 定义
        • 把由动态突变所引起的疾病统称为TREDs
  • TREDs举例
    • 亨廷顿舞蹈病（Huntington，HD）
      • 好发人群
        • 以欧洲和北美白种人多见
          • 患病率为(5～10)/10万，亚洲和非洲人发病率低
      • 临床表现
        • 中年起病，慢性进行性加重的舞蹈样动作、精神异常和智力减退三联征
          • 病程为2～40年
      • 遗传学相关内容
        • 基因HTT位于4p16.3，编码蛋白Huntingtin
          • 编码区含有CAG重复序列，编码多聚谷氨酰胺
    • 脊髓小脑共济失调I型（Spinocerebellar ataxia type I，SCA1）
      • 临床表现
        • 本病多在30-40岁发病
          • 患者步态不稳、行走困难、上肢动作笨拙、语言不清、吞噬困难，摇头和舞蹈样动作
      • 遗传学相关内容
        • 致病基因（ATXN1）定位于6p23
          • 基因产物称为共济失调蛋白
            • 编码区含有CAG重复序列
              • （CAG)n 正常人6 ～ 39 次，患者41～81次
    • 脆性X染色体综合征（Fragile X syndrome）
      • 脆性部位（fragile sites)
        • X染色体q27.3位点上有趋于断裂的倾向
      • 相关基因及其产物
        • FMR1（fragile X mental retardation 1）
          • FMRP （fragile X mental retardation protein）
      • 遗传学基础
        • 表型正常人
          • 正常人
          • 前突变（pre-mutation）
            • (CGG)n 在正常人中约为8-50拷贝，而正常男性传递者和女性携带者增多到52-200拷贝，同时相邻的CpG岛未被甲基化
              • 两边的侧翼序列与正常人几无差异
        • 全突变（full mutation）
          • 女性携带者的CGG区不稳定，在向后代传递过程中拷贝数逐代递增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性中，CGG重复数目达到200-1000拷贝，相邻的CpG岛也被甲基化
      • 临床表现
        • 中到重度的智力低下
        • 语言，行为障碍；学话迟，表达能力差，多动或孤僻，注意力不集中等
        • 容貌特征
          • 前额突，面中部发育差，下颌前突，大耳，高腭弓，大睾丸等
        • 发病率
          • 男性为1.4/10000，女性0.9/10000
  • 可能机制
    • 姊妹染色单体的不等交换
      • 背景知识
        • 姊妹染色单体交换（sister chromatial exchange, SCE）
          • 定义
            • 染色体同源座位上复制产物间的相互交换，是同一染色体的两条单体之间发生的一类特殊的同源重组
          • 相关影响因素
            • 主要在减数分裂的DNA合成期形成，可能与DNA双链的断裂与复制有关
    • 重复序列中的断裂修复错位
  • 拓展知识
    • 基因组最大的生物—南美肺鱼

DNA损伤的修复

• 一、紫外线引起的DNA损伤修复
  • 光复活修复（photoreactivation repair）
    • 酶
      • 细胞内普遍存在一种特殊的光复活酶
    • 作用机制
      • 在可见光的作用下，该酶被激活，并能够特异性地识别、结合嘧啶二聚体，形成酶-DNA复合体。利用可见光所提供的能量，嘧啶二聚体在酶的作用下解聚
        • 修复完成后，光复活酶亦随之从DNA上解离、释放
  • 切除修复（excision repair）
    • 又称
      • 暗修复（dark repair）
        • 修复过程无需光能的作用
    • 作用时间
      • 发生在 DNA 复制之前
    • 相关酶
      • 解旋酶、核酸内切酶、DNA 聚合酶和连接酶等
    • 作用机制
      • ①首先是由核酸内切酶在嘧啶二聚体近旁3'端一侧特定部位,切断该 DNA 单链然后以其互补的正常链为模板,在DNA聚合酶的作用下,合成一段相应的单链碱基序列片段;②再由DNA 连接酶在切口处将新合成的片段连接起来。③最后,由特异性核酸外切酶在嘧啶二聚体5'端一侧特定部位切割,去除掉含有异常嘧啶二聚体的一段单链碱基序列片段;与之同时,DNA 连接酶催化新合成片段在缺口处与被修复链的连接,完成对损伤的DNA 修复
  • 重组修复（recombination repair）
    • 作用时间
      • 发生在DNA复制过程之中和复制完成之后
    • 特点
      • 一种不完全的修复形式
        • 只是使得新合成的两个DNA分子中，其中的一个具有完全正常的结构，原来的损伤则依然存在于另一个DNA分子而并未能修复（转移损伤）
    • 作用机制
• 二、电离辐射引起的DNA修复
  • 概述
    • 可表现为DNA单链或双链的断裂；片段的缺失、重复或易位等多种不同形式
      • 在高剂量照射时，甚至可引起碱基的破坏
  • 举例3现象
    • 超快修复
      • 2分钟之内， DNA 连接酶
    • 快修复
      • 数分钟，DNA聚合酶I
    • 慢修复
      • 40~60分钟，重组修复系统
• 三、修复缺陷与修复错误

遗传多态性

• 一、概述
  • 在人类两个无血缘关系的两个个体之间99.5%的核DNA序列都是相同的，仅有0.5%左右存在差异的DNA序列造成了每个人不同的遗传组成
• 二、遗传多态性的概念
  • 遗传多态性（Genetic Polymorphism）
    • 是指在同一种群（population）中某种遗传性状同时具有两种以上不连续的变异型（variants），或同一基因座（locus）上两种以上等位基因（allele）共存的遗传现象
  • 遗传多态型
    • 凡是在群体中出现频率大于1%的变异体，无论致病与否，都被称为遗传多态型
  • 稀有变异型（rare variants）
    • 所有那些出现频率小于1%的变异体，则被称为稀有变异型（rare variants）
• 三、遗传多态性的表现形式
  • 个体水平表型性状遗传多态性
  • 细胞水平上的染色体遗传多态性
    • 染色体多态性是在种群中经常可见的各种染色体形态的变异
      • 其主要表现为同源染色体大小、形态或染色体带型的改变
        • 通常仅涉及染色体的结构异染色质区域，因此，并不表现出显著相关的表型效应
  • 分子水平上的DNA遗传多态性
    • 单核苷酸多态性（SNP）
      • 由基因组 DNA 序列中单个碱基的转换或颠换所形成的变异是最简单、最常见、分布最为广泛,也是多态性最为丰富的遗传多态类型之一
    • 短串联重复序列多态性（STR）
      • 又称
        • 微卫星DNA（microsatellite DNA）多态性
      • 表现
        • 是一类以1~6bp 为重复单元，串联重复一到数十次，序列长度小于100bp的DNA结构片段
    • 数目可变的串联重复（VNTR）多态性
    • 限制性片段长度多态性（RFLP）
• 四、DNA遗传多态性研究的应用
  • 遗传标记
  • 基因芯片
  • 法医学鉴定
  • 遗传病研究
    • 各国基因组计划
      • 国际
        • 国际千人基因组计划（The 1000 Genome Project，2008）
      • 美国
        • 精准医疗（2015）
      • 英国
        • 十万人基因组计划（2013）
      • 中国
        • 中国人十万人基因组计划（2018）