医学遗传学——染色体畸变

这是一篇关于染色体畸变（chromosome aberration）概述的思维导图，主要内容包括：结果，特点，定义，实质，分2大类。

染色体畸变（chromosome aberration）概述

• 定义
  • 是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变，是广义突变的一种类型
• 特点
  • 畸变的类型和可能引起的后果在细胞周期的不同时限（phase）和个体发育不同阶段不尽相同
• 分2大类
  • 染色体数目畸变（numerical aberration）
    • 整倍性改变
    • 非整倍性改变
  • 染色体结构畸变（structural aberration）
• 实质
  • 涉及染色体或染色体节段上基因群的增减或位置的转移，使遗传物质发生了改变
• 结果
  • 可导致染色体异常综合征，或染色体病
    • 在自发流产胎儿中约有50%是由染色体畸变引起

染色体畸变发生的原因

• 一、概述
  • 分3类
    • 自发畸变（spontaneous aberration）
      • 自发地产生
    • 诱发畸变（induced aberration）
      • 通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生
    • 遗传畸变（inherited aberration）
      • 由亲代遗传而来
• 二、分述
  • 化学因素
    • 药物
      • 某些抗癌药等
        • 如环磷酰胺、氮芥、白消安（马利兰）、氨甲喋呤、阿糖胞苷
    • 农药
      • 某些有机磷，砷制剂等
    • 工业毒物
      • 苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳等
    • 食品添加剂
      • 某些防腐剂、色素等
  • 物理因素
  • 生物因素
    • 生物类毒素
      • 真菌有致癌作用，染色体畸变
    • 病毒感染
      • 风疹和肝炎等病毒是可以引起染色体断裂
  • 母亲年龄（Down综合症筛查, 大于35岁）
    • 母亲生育年龄是环境致畸变因子在体内累积作用的表现形式i

染色体数目异常及其产生机制

• 三、非整倍性(aneuploidy) 改变
  • 定义
    • 一个体细胞内染色体数目增加或减少了一条或数条
      • 比二倍体少或多一条或几条染色体
  • 临床地位
    • 这是临床上最常见的染色体畸变类型
  • 举例
    • 亚二倍体（hypodiploid）
      • 定义
        • 当体细胞中染色体数目少了1条或数条时
      • 表示方法
        • 2n-m（其中m＜n）
      • 举例
        • 单体型（monosomy）
          • 定义
            • 某号染色体比正常减少一条，染色体数目为45
          • 举例
            • 45，XX，-21
            • 45，X
              • 多在胚胎期流产，只有少数存活
        • 缺体型（nullisomy）
          • 定义
            • 患者细胞中一对同源染色体同时缺失，即减少了一对同源染色体
              • 2n-2
          • 举例
            • 人类尚未见报道
              • 该核型个体不能存活
      • 临床意义
        • 常染色体单体型常常是致死性的
    • 超二倍体（hyperdiploid）
      • 定义
        • 当体细胞中染色体数目多了1条或数条时
      • 表示方法
        • 2n+m（其中m＜n）
      • 举例
        • 三体型（trisomy）
          • 定义
            • 某号染色体比正常增多一条
          • 举例
            • 唐氏综合征
          • 临床地位
            • 是人类染色体数目畸变中最常见、种类最多的一类畸变
              • 除部分三体型外，三体型多导致流产
        • 多体型（polysomy）
          • 定义
            • 三体型以上的非整倍体的统称
          • 举例
            • 四体型，五体型等
              • 多见于性染色体
    • 嵌合体（mosaic）
      • 定义
        • 同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体
      • 举例
        • 46，XX/47，XXY
    • 假二倍体（pseudodiploid）
      • 定义
        • 细胞内某些染色体的数目发生了异常，有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果是染色体数目不变，还是二倍体数（46条），但不是正常的二倍体核型
  • 描述方法（ISCN）
    • 染色体总数，性染色体组成，‘+’或‘-’畸变染色体序号
      • 如：18号染色体多了一条
        • 47，XX（XY），+18
      • 如：少了一条X染色体
        • 45，X
• 四、非整倍体的产生原因
  • 在生殖细胞成熟过程中或受精卵早期卵裂中
    • 染色体不分离（non-disjunction）
      • 定义
        • 指某一对同源染色体或两条染色单体在分裂的后期不能正常分开，而同时进入某一子细胞，导致形成的子细胞中，一为超二倍体，另一为亚二倍体，这一过程称染色体不分离
      • 分2类
        • 有丝分裂不分离
          • 发生时期
            • 在受精卵卵裂的早期的有丝分裂过程
          • 表现
            • 其各细胞系的类型和数目之比，取决于发生染色体不分离的时期
              • 第一次卵裂不分离
                • 形成具有两个细胞系的嵌合体
              • 第二次卵裂不分离
                • 形成具有三个或三个以上细胞系的嵌合体
        • 减数分裂不分离
          • 表现
            • 发生染色体不分离的时期不同，产生异常配子的数目不同
              • 减数分裂I不分离
                • 与正常配子受精后，形成超二倍体或亚二倍体
              • 减数分裂II不分离
                • 与正常配子受精后，形成二倍体、超二倍体、亚二倍体
    • 染色体丢失（chromosome loss）
      • 又称
        • 染色体分裂后期延滞（anaphase lag）
      • 表现
        • 在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞形成
        • 或在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质内，造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体
      • 结果
        • • 嵌合体形成的一种方式
• 二、整倍性(euploidy) 改变
  • 定义
    • 如果染色体的数目变化是单倍体（n）的整倍数，即以n为基数，成倍的增加或减少，则成为整倍性（euploidy） 改变
  • 举例
    • 单倍体（haploid）
      • 定义
        • 在2n的基础上减少一个染色体组
    • 多倍体（polyploid）
      • 定义
        • 三倍体以上的
      • 举例
        • 三倍体（triploid）
          • 是流产的重要原因之一
        • 四倍体（tetraploid）
  • 主要机制
    • 双雄受精（dispermy）
      • 定义
        • 一个正常的卵子同时和两个正常的精子发生受精
      • 可形成的三倍体类型
        • 69,XXX
        • 69,XXY
        • 69,XYY
    • 双雌受精（digyny）
      • 定义
        • 一个异常卵子与一个正常精子发生受精
          • 二倍体卵细胞形成机制
            • 在卵细胞第二次减数分裂过程中，次级卵母细胞由某种原因未形成第二极体，因此应分给第二极体的染色体组仍留在卵细胞
      • 可形成的三倍体类型
        • 69,XXX
        • 69,XXY
    • 核内复制（endoreduplication）
      • 又称
        • 核内有丝分裂（endomitosis）
      • 定义
        • 指DNA复制而细胞不进行分裂的现象
          • 在一次细胞分裂时，DNA不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次
          • 或因纺锤体的缺陷
      • 可产生的染色体畸变类型
        • 四倍体（tetraploid）
• 一、概述
  • 染色体数目畸变
    • 定义
      • 以人二倍体数目为标准，体细胞的染色体数目（整组或整条）的增加或减少

染色体结构畸变及其产生机制

• 一、概述
  • 断裂（breakage）
    • 后果
      • 原位重接→修复
      • 异位重接 →多种染色体结构异常
      • 不重接 →丢失（缺失）
  • 重接（rejoin）
  • 愈合或重合（reunion）
    • 染色体断裂的片段在原来的位置上重新接合
      • 染色体恢复正常，一般不引起遗传效应
  • 染色体结构畸变（chromosome aberration）
    • 又称
      • 染色体重排（chromosomal rearrangement）
    • 定义
      • 染色体断裂后未能在原位重接，也就是断裂片段移动位置或与其他片段相接或丢失
• 二、染色体结构畸变的描述方法
  • 理论基础
    • 简式
      • 依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母（如t）或三联字符号（如del）写明重排染色体的类型，其后的第一个括弧内写明畸变染色体的序号，第二个括弧写明断点所在的区号、带号以表示断点
    • 详式
      • 简式+最后一个括弧中不是只描述断裂点，而是描述重排染色带的组成
  • 实战
    • 3号染色体长臂上的q21和q31发生断裂和重接，这两断点之间的片段丢失
      • 简式
        • 46，XX（XY），del（3）（q21q31）
      • 详式
        • 46，XX（XY），del（3）（pter→q21∶∶q31→qter）
  • 背景知识
    • 核型分析常用符号和术语
      • • ter
          • 末端
        • ：
          • 断裂
        • ：：
          • 断裂与重接
• 三、染色体结构畸变的类型及其产生机制 Ⅰ
  • 缺失（deletion, del）
    • 定义
      • 染色体部分片段丢失称为缺失
    • 后果
      • 使位于丢失片段的基因也丢失
    • 分2类（依据断点数量和位置）
      • 末端缺失（terminal deletion）
        • 定义
          • 染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连，在细胞分裂后期未能移至两极而丢失
        • 举例
          • • 简式
              • 46, XX, del(1)(q21)
            • 详式
              • 46, XX, del(1)(pter→q21:)
      • 中间缺失（interstitial deletion）
        • 定义
          • 同一臂内两个断裂点之间的无着丝粒片段丢失，其余两个断片重接
        • 举例
          • • 简式
              • 46, XX, del(3)(q21q31)
            • 详式
              • 46, XX, del(3)(pter→q21::q31 →qter)
  • 重复（duplication, dup）
    • 定义
      • 染色体上某一区段增加了一份以上的现象
    • 后果
      • 这些片段的基因多了一份或几份
    • 原因
      • 同源染色体之间的不等交换及染色体片段的插入等
    • 分2类
      • 正位重复（direct duplication）
        • 重复节段与原来方向一致
      • 倒位重复（inversion duplication）
        • 重复节段与原来方向相反
  • 倒位（inversion, inv）
    • 定义
      • 某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180°后重接
    • 后果
      • 造成染色体上基因顺序的重排
    • 分2类
      • 臂内（paracentric） 倒位
        • 定义
          • 两次断裂发生在染色体同一臂的倒位
        • 举例
          • • 简式
              • 46，XX（XY），inv（1）（p22p34）
            • 详式
              • 46，XX（XY），inv（1）（pter→p34::p22→p34::p22→qter）
      • 臂间（pericentric） 倒位
        • 定义
          • 两次断裂发生在染色体不同臂的倒位
        • 举例
          • • 简式
              • 46，XX（XY），inv（2）（p15q21）
            • 详式
              • 46，XX（XY），inv（2）（pter→p15::q21→p15::q21→qter）
  • 易位（translocation, t）
    • 定义
      • 一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上
    • 举例3类（常见）
      • 相互易位（reciprocal translocation）
        • 定义
          • 两条染色体发生断裂后，形成的两个断片相互交换，形成两条新的衍生染色体（derivative chromosome）
        • 特殊情况
          • 平衡易位
            • 定义
              • 相互易位仅涉及位置改变而不造成染色体片段增减
            • 举例
              • • 简式
                  • 46, XX, t(2;5)(q21;q31)
                • 详式
                  • 46, XX, t(2;5) (2pter→2q21::5q31→5qter; 5pter→5q31::2q21→2qter)
      • 罗伯逊易位（Robertsonian translocation）
        • 又称
          • 着丝粒融合（centric fusion）
        • 本质
          • 为相互易位的一种特殊形式
        • 定义
          • 指两条近端着丝粒染色体在着丝粒处及其附近断裂后形成一条衍生染色体
            • 丢失的小染色体缺乏着丝粒或由于其完全由异染色质构成而导致丢失
        • 后果
          • 罗式易位携带者45条染色体，表型正常，但配子异常
            • 衍生染色体几乎包括了两条染色体的所有基因
        • 举例
          • • 简式
              • 45, XX（XY）, t（14;21）（q10；q10）
            • 详式
              • 45, XX（XY）, t（14;21）（21qter→21q10::14q10→14qter）
      • 插入易位（insertional translocation）
        • 定义
          • 两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的片段插入到另一条染色体的非末端部位
        • 发生条件
          • 只有发生了三次断裂，才可能发生
• 四、染色体结构畸变的类型及其产生机制 Ⅱ
  • 环状染色体（ring chromosome, r）
    • 定义
      • 染色体两臂同时发生一次断裂，两断点中间部分的两断端彼此连接形成的衍生染色体
    • 举例
      • • 简式
          • 46,XY, r(2)(p21q31)
        • 详式
          • 46,XY, r(2)(::p21→q31::)
  • 双着丝粒染色体（dicentric chromosome, dic）
    • 定义
      • 两条染色体同时发生断裂后，具有着丝粒的两个片段相连接所形成的染色体
    • 举例
      • • 简式
          • 45, XX, dic(5;9) (q31;q21)
        • 详式
          • 45, XX, dic(5;9) (5pter→5q31::9q21→9pter)
  • 等臂染色体（isochromosome, i）
    • 定义
      • 一条染色体的两个臂在形态上和遗传结构上完全相同，称为等臂染色体（isochromosome）
    • 产生机制
      • 一般是由于着丝粒分裂异常造成的
        • 正常情况
          • 着丝粒纵裂
        • 异常情况
          • 着丝粒横裂
    • 举例
      • • A
          • 简式
            • 46,X, i(Xp)
          • 详式
            • 46,X, i(Xp)(pter→cen→pter）
        • B
          • 简式
            • 46,X, i(Xq)
          • 详式
            • 46,X, i(Xq)(qter→cen→qter）
  • 插入（insertion, ins）
    • 定义
      • 是一条染色体的某一片段插入到另一染色体中的现象
    • 本质
      • 也是一种易位
    • 分2类
      • 正位插入
        • 所插入片段的区、带排列方向与原方向一致
      • 倒位插入
        • 所插入片段的区、带排列方向与原方向相反
• 五、染色体异常携带者
  • 携有染色体易位、倒位的个体，在没有遗传物质缺少或增加时，其表型往往正常，但他（她）们在减数分裂形成配子过程中会出现问题，产生不正常的配子，导致不孕、流产、死胎或生育染色体异常后代

染色体畸变的分子细胞生物学效应

• 一、概述
  • 染色体畸变的生物学效应
    • 染色体(结构或数目) 畸变会引起遗传物质的改变，通常表现为各式各样的综合征
    • 特点
      • 畸变在细胞周期的不同时相有不同的特点
      • 不同的结构畸变产生不同的生物学效应
• 二、染色体数目畸变的分子细胞生物学效应
  • 整倍体
    • 表现
      • 在人类中只有极少数三倍体能存活到出生，存活者多为2n/3n的嵌合体
    • 主要机制
      • 三倍体在胚胎发育的细胞有丝分裂过程中，形成三极纺锤体(tripolar spindle)
        • 导致染色体在细胞分裂的中期至后期分布和分配紊乱，细胞染色体数目异常，从而严重干扰了胚胎的正常发育而发生流产
  • 非整倍体
    • 单体
      • 表现
        • 由于丢失了一条染色体，胚胎致死
          • 但是也有少数单体型存在，如Turner综合征，核型为45，X
      • 特点
        • 可导致假显性效应
          • 缺少了一条染色体使得同源染色体处于半合子状态，一些隐性的有害基因就可以得到直接表现
    • 三体
      • 表现
        • 多了一条染色体，破坏了染色体的平衡和基因组剂量增加
          • 三体表现出异常的表型特征
• 三、染色体结构畸变的分子细胞生物学效应
  • 缺失（deletion, del）
    • 表现
      • 丢失片段的大小和性质不同，具有不同的遗传效应
        • 缺失的致死效应（大片段缺失）
        • 缺失的假显性现象（pseudodominance）
          • 如果缺失的区段中含某个显性基因，其同源染色体上与这一缺失区段相对应位置上的一个隐性基因就得以表现
    • 相关现象
      • • 缺失环（deletion loop）
  • 重复（duplication, dup）
    • 表现
      • 比缺失缓和
        • 但如果片段较大也会影响生存力，甚至致死
    • 后果
      • 可导致减数分裂时同源染色体发生不等交换(unequal crossover)，结果产生一条部分缺失的染色体，和一条部分重复的染色体，影响基因间的平衡
  • 倒位（inversion, inv）
    • 表现
      • 倒位片段很小
        • 染色体在减数分裂中的同源染色体联会配对时，该片段就可能不发生配对，而其余区段配对正常
      • 倒位片段很长
        • 染色体在减数分裂中的同源染色体联会配对时，倒位的染色体可能倒过来和正常的染色体配对，形成一个环，称为倒位环(Inversion loop)
    • 分2类
      • 臂内倒位杂合子
        • 在配子形成中同源染色体同源节段相互配对而形成倒位环，经过在倒位环内的奇数互换，随后形成四条染色体
          • 一条交换型的双着丝粒染色体
            • 双着丝粒染色体随机断裂
          • 一条交换型无着丝粒染色体
            • 无着丝粒染色体丢失
          • 两条是正常的(非交换)染色体
            • 完全正常
            • 一条倒位的
          • 4配子
      • 臂间倒位杂合子
        • 在配子形成中同源染色体同源节段相互配对而形成倒位环，经过在倒位环内的 奇数互换，形成四条染色体
          • 一条正常染色体
          • 一条倒位染色体
          • 其余两条：均为部分重复和部分缺失的染色体
          • 4配子
    • 后果
      • 交换抑制（crossover suppressor）
        • 臂内或臂间倒位杂合子由于倒位环内非姐妹染色单体发生了一次单交换，部分交换产物有缺失或者重复，配子有问题，相当减少了杂合子中的重组
          • 倒位杂合子有降低生育性趋势，倒位可以抑制或大大降低基因的重组
    • 例外
      • 倒位环内出现了双交换
        • 恢复了正常的基因组成
  • 易位（translocation, t）
    • 表现
      • 杂合体在减数分裂的粗线期，由于同源部分的联会配对而形成特征性的四射体。随着分裂进行，四射体逐步开放形成一个环形或双环的”8” 字形
        • 减数分裂后期，染色体走向两极时表现为不同的分离方式，结果可形成多种配子
          • 仅一种配子是正常的，一种是平衡易位的，其余都是不平衡的
            • 与正常配子受精后，所形成的合子中，大部分都将形成单体或部分 单体，三体或部分三体，导致流产、死胎或畸形儿
    • 主要分离方式
      • 相间分离
        • 又称
          • 对位分离
      • 邻位分离1
      • 邻位分离2
      • 3:1分离
• 四、相关概念
  • 位置效应（position effect）
    • 定义
      • 倒位和易位使基因的位置发生改变，改变了基因原有的邻近关系，引起某种表型的改变的遗传效应
  • 假连锁（pseudolinkage）
    • 定义
      • 由于相互易位杂合体总是以相间分裂方式产生可育配子，非同源染色体上的基因的自由组合受到严重限制，类似于同源染色体上的基因连锁，称之为假连锁