导图社区 细胞的信号转导
生理学细胞信号转导学习笔记思维导图，包括细胞信号转导的概述、离子通道型和促离子型受体介导的信号转导等内容。
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第14章DNA的生物合成读书笔记
细胞的信号转导
离子通道型/促离子型受体介导的信号转导
配体
一些信使分子
受体
即离子通道
激活后引起离子跨膜移动，实现信号转导
特点
路径简单，速度快
类型（例）
非选择性阳离子通道受体
有烟碱(N)型乙酰胆碱(ACh)受体(nAChR)、促离子型谷氨酸受体(iGluR)
氯通道受体
甘氨酸受体(GlyR)、γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)等
电压门控通道和机械门控通道
能将接受的物理刺激信号转换成细胞膜电位变化
有与化学门控通道类似的“促离子型“信号转导功能
可归入离子通道型受体介导
只接受的是电信号或机械信号
机制
胞外信使分子与受体特异性结合——膜通道蛋白开放——离子跨膜移动——膜电位变化——膜内信息传递——细胞功能改变
G蛋白耦联/促代谢型受体介导的信号转导
G蛋白耦联受体
作用于耦联的G蛋白，引发一系列以信号蛋白为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类受体
无通道结构
无酶活性
化学信号与特异性受体结合——激活G蛋白——激活效应器酶系——产生第二信使——激活蛋白激酶，蛋白质磷酸化（级联）——产生生理效应（多为代谢变化）
信号分子
第二信使
多种信号蛋白
G蛋白耦联受体、G蛋白、G蛋白效应器和蛋白激酶等
需多级信号分子中继，转导慢
作用空间范围大
信号的逐级放大作用明显
主要的信号蛋白和第二信使
G蛋白耦联受体GPCR
分布广泛，是膜受体中含量最多
配体种类多
结构
7次跨膜受体
结构上形成7个跨膜区段
每区段由高度保守的20-27个AA残基形成α-螺旋结构
胞外的N末端有糖基化位点，N末端或跨膜区可形成配体结合域
胞内侧的C末端有Ser和Thr的磷酸化位点
连接跨膜区段的胞内环和C末端有G蛋白结合域
作用
可调节离子通道活动
调节细胞的生长、代谢、细胞骨架结构
改变转录因子的活性而调控基因表达
G蛋白耦联受体被配体激活——改变分子构象而结合并激活G蛋白——一系列级联反应——最终效应靶标
G蛋白/鸟苷酸结合蛋白
GPCR联系胞内信号通路的关键膜蛋白
存在于质膜内面
分类
异三聚体G蛋白
最主要的G蛋白
由α，β，γ三个亚单位构成
α亚单位
主要的功能亚单位
可结合GTP/GDP
GTP酶活性
β，γ亚单位
形成功能复合体
小G蛋白
转录因子
一般不直接受G蛋白耦联受体的激活
信号转导的分子开关
原因
G蛋白的分子构象因结合的鸟苷酸不同而异
G蛋白三聚体-GDP复合物呈失活态
G蛋白三聚体-GTP复合物呈激活态
G蛋白在状态间相互变换，形成循环
GDP的释放和GTP/GDP的转换是该循环的限速步骤
关键酶是α亚单位的GTP酶
G蛋白被激活（结合GTP）——发挥分子开关作用——激活态G蛋白解离——α亚单位-GTP复合物(α-GTP)和βγ复合体——各自激活相应的下游效应器
G蛋白效应器
G蛋白的直接作用靶标
效应器酶、膜离子通道以及膜转运蛋白等
主要的效应器酶
腺苷酸环化酶AC，磷脂酶C PLC，磷脂酶A2 PLA2，磷酸二酯酶PDE
催化生成（或分解）第二信使物质
信号转导途径
受体-G蛋白-AC途径
受体-G蛋白-PLC途径
G蛋白-离子通道途径
G蛋白耦联受体与离子通道型受体各自介导的信号转导通路之间具有交互性
激活态G蛋白的α亚单位或βγ复合体能直接门控离子通道并调节离子通道的活性
离子通道是G蛋白效应器
激素、 递质，细胞因子等第一信使作用于膜受体后产生的胞内信使分子
G蛋白激活的效应器酶分解细胞内底物所产生的小分子物质
类型
环磷酸腺苷cAMP，三磷酸肌醇IP3、二酰甘油DG，环磷酸鸟苷cGMP、Ca2+，花生四烯酸AA及其代谢产物等
激活蛋白激酶，产生以靶蛋白磷酸化和构象变化为特征的级联反应或调控基因表达，使细胞功能改变
膜离子通道不仅可作为蛋白激酶的靶蛋白受到调控，胞内侧化学门控通道也可直接受控于第二信使
蛋白激酶
将ATP上的磷酸基团转移到底物蛋白而产生蛋白磷酸化的酶类
蛋白磷酸化
带电特性改变
构象改变
去磷酸化
胞内的蛋白磷酸酶
磷酸化级联反应
底物蛋白也是一种蛋白激酶，便可触发瀑布样依次磷酸化反应
第二信使依赖性蛋白激酶
第二信使激活的蛋白激酶
cAMP依赖性蛋白激酶 蛋白激酶A PKA、Ca2+依赖性蛋白激酶 蛋白激酶C PKC等
常见的信号转导通路
受体-G蛋白-AC-cAMP-PKA通路/cAMP第二信使系统
与AC作用相反的cAMP PDE,可催化cAMP生成5'-AMP,减弱或终止cAMP的信使分子作用
参与该通路的G蛋白有Gs和Gi两类
激活态Gs激活AC
12次穿膜的AC激活后，胞内侧的催化活性部位可催化胞质中ATP分解生成cAMP
提高胞质中cAMP的浓度
激活态的Gi则抑制AC
降低胞质中cAMP的浓度
该通路中的受体可相互拮抗
关键信使分子是cAMP
大多数功能依赖激活的PKA
PKA以Ser/Thr蛋白激酶将ATP的磷酸根转移到底物蛋白的Ser/Thr AA上
磷酸根所带的高密度电荷引起底物蛋白构象改变
直接作用于膜离子通道进行信号转导
通过cAMP激活的交换蛋白EPAC激活Ras相关蛋白介导的非cAMP-PKA通路，调节细胞的功能
受体-G蛋白-PLC-IP3-Ca2+和DG-PKC通路/IP3和DG第二信使系统
非核苷酸类的Ca2+动员－肌醇脂质代谢通路
Gq的α亚基和βγ复合体或Gi中的Gi1、Gi2和Gi3
激活PLC
PLC再分解膜脂质中PIP2为IP3和DG
关键信使分子是IP3和DG
IP3
小分子水溶性物质
扩散入胞后激活内质网或肌质网等非线粒体Ca2+库膜中的IP3受体IP3R
IP3R是化学门控的钙释放通道，引起胞内Ca2+ 库升高胞质中Ca2+浓度，启动Ca2+信号系统
IP3磷酸单脂酶降解而消除
DG
脂溶性物质
与Ca2+和膜中的PS一起，在膜内侧结合并激活胞质中的PKC，磷酸化下游功能蛋白而改变生理功能
被PLA2等降解
但产物如AA又可激活PKC
PKC
Ser／Thr蛋白激酶，其结构中含疏水性调节区和亲水性催化区
调节区有DG，PL和Ca2+的结合部位
有多种亚型，有各自的激活条件、组织分布以及底物特性
底物多为膜蛋白
Ca2+信号系统
胞内钙库释放和由胞外进入的Ca2+
作为带电离子影响膜电位而直接改变细胞功能
钙结合蛋白CaBP
胞内能与Ca2+结合的蛋白
钙调蛋白CaM
与Ca2+形成Ca2+-CaM复合物
具有多种调节功能
激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶CaMK、蛋白磷酸酶等，产生广泛的生物效应
Ca2+信号的基本单元
胞内微区域Ca2+信号
时空多样性
酶联型受体介导的信号转导
酶联型受体
本身就具酶活性或与酶结合的膜受体
结构特征
单跨膜区段
胞外结构域有结合配体的部位
胞内结构域具有酶的活性或能与酶结合的位点
主要类型
Tyr激酶受体、Tyr激酶结合型受体、GC受体和Ser／Thr激酶受体
涉及神经营养因子、生长因子和细胞因子等配体的信号转导
Tyr激酶受体和Tyr激酶结合型受体
受体Tyr激酶/Tyr激酶受体TKR
胞内结构域具有TK活性
主要是各种生长因子
磷酸化下游蛋白的Tyr残基
结构或功能蛋白直接改变细胞功能
信号蛋白触发下游信号转导过程
TK结合型受体TKAR
本身无酶活性
在胞内侧与TK结合，激活TK，磷酸化下游信号蛋白的Tyr残基，产生生物效应
各种生长因子和肽类激素
与G蛋白耦联受体相比，TKR和TKAR介导的信号转导通路相对简捷，但产生效应缓慢
通过胞内多种信号蛋白的级联反应，甚至是对基因表达的调控才能产生生物效应
主要涉及细胞的代谢、生长、增殖、分化和存活等过程
GC受体
一种胞外N末端为配体结合域而胞内C末端为GC活性结构域的单跨膜α螺旋分子
主要是心房钠尿肽ANP和脑钠尿肽BNP
GC受体激活后，催化胞质中GTP生成cGMP,作为第二信使激活cGMP依赖性蛋白激酶G PKG（Ser/Thr蛋白激酶），磷酸化底物蛋白实现信号转导
气体信使分子NO
一种胞质中的可溶性GC
通过cGMP-PKG通路产生生物效应
引起血管平滑肌的舒张反应
Ser/Thr激酶受体
胞内结构域具有Ser/Thr激酶活性
激活后使Smad蛋白的Ser／Thr残基磷酸化而激活，并转位到核中，调控特定蛋白质基因的表达
招募型受体介导的信号转导
单跨膜受体
胞内域无酶活性
不能放大生物信号
信号转导的特异性
受体或受体寡聚化实现
胞外域与配体结合，胞内域在胞质侧招募激酶或转接蛋白 , 激活下游不涉及经典第二信使的信号转导通路
主要是细胞因子等
细胞因子受体、整联蛋白受体、Toll及Toll-like受体、肿瘤坏死因子受体、T细胞受体等
核受体介导的信号转导
核受体
即胞内受体，胞质受体与配体结合后，一般要转入核内发挥作用
实质上是激素调控特定蛋白质转录的一大类转录调节因子
I型核受体即类固醇激素受体
II型核受体有胞核中的甲状腺激素受体
III型核受体有维甲酸受体等
多为单链多肽
含有激素结合域、DNA结合域、转录激活结合域和绞链区等功能区段
激素结合域
C末端，220-250个AA残基构成
结合激素，存在热休克蛋白HSP结合位点、参与受体二聚体形成，转录激活
DNA结合域
66-68个AA残基构成
存在两个“锌指"结构
介导激素受体复合物与DNA特定部位结合
决定了受体调控作用的特异性
未与激素结合前，＂锌指“通常被遮盖，受体与DNA的亲和力低
存在受体发生二聚体时分子间的作用位点
转录激活结合域
N末端，25~603个AA组成
转录激活作用
绞链区
DNA结合域与激素结合域之间的一段AA序列
与核受体的核定位信号有关
一般是静止状态，需活化后才能与靶基因DNA中的激素反应元件HRE结合，调控转录
分子伴娘
参与胞质中类固醇激素受体活化的)的蛋白质
如HSP90、HSP70等热休克蛋白
核受体的活化
核受体由非DNA结合型转变为DNA结合型
核内核受体
如甲状腺激素受体
不需与HSP结合
与配体结合前就与HRE处于结合状态
但没有转录激活作用
主要是直接进入胞内的胞外信使分子，通常为小分子脂溶性物质
去除热休克蛋白而活化核受体
促使核受体磷酸化，促进核受体与HRE结合
概述
概念
信号转导
生物学信息在胞间或胞内转换和传递，并产生生物效应的过程
跨膜信号转导
生物活性物质通过受体或离子通道的作用而控制细胞功能的过程
参与完成胞间信号通讯或胞内信号转导的化学物质
信使分子
专司生物信息携带功能的小分子物质
信号转导通路
完成胞间或胞内生物信息转换和传递的信号分子链
生理意义
本质上是细胞和分子水平的功能调节，是机体生命活动中生理功能调节的基础
生物学信号
带有生物学意义的信号
物理信号，化学信号
生物效应
主要的信号转导通路
细胞中具有接受和转导信息功能的蛋白质
膜受体
胞质受体
与受体发生特异性结合的活性物质
膜受体介导的信号转导
离子通道型受体
招募型受体
水溶性的配体或物理信号，先作用膜受体，再经跨膜和细胞内信号转导产生效应
脂溶性配体通过单纯扩散进入细胞内，直接与胞质受体或核受体结合而发挥作用
影响基因表达而产生效应
胞内信号转导
直接由细胞内功能区隔触发或传播
对各细胞器与其他细胞成分的活动协调至关重要
信号网络系统
各种信号转导通路间存在复杂的联系，构成信号间的交互对话甚至是信号网络系统
信号转导与人类疾病
各信号分子、信号分子间以及信号通路间的相互作用的改变，是许多人类疾病的分子基础
信号分子、信号转导环节以及信号网络的节点，也是药物作用的有效靶点
热休克蛋白
使受体锚定在胞质中，并遮盖受体的DNA结合域，非DNA结合型受体
形成激素－受体复合物后 与核受体解离，核受体域内的核转位信号暴露，转位核内 二聚体形式与核内靶基因上HRE结合(DNA结合型受体） 调节靶基因转录并表达特定的蛋白质产物，改变细胞功能
