药物代谢动力学

根据高等教育出版社出版的《药理学》第4章药物代谢动力学整理。主要包括：体内过程ADME(同时发生)和速率过程:药物浓度随时间变化。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

药物代谢动力学=体内过程+速率过程

• 体内过程ADME（同时发生）
  • 药物的转运
    • 药物的转运方式
      • 被动转运：包括简单扩散和滤过
        • 大多数脂溶性物质的转运方式
        • 特点
          • 不需要载体
          • 没有能量消耗
          • 没有饱和现象
          • 不同药物同时转运时没有竞争性抑制
          • 当生物膜两边浓度相等时，保持动态平衡
        • 影响因素
          • 溶解性
            • 脂溶性转运速率大，如利福平，可广泛分布于细胞内外液
            • 水溶性转运速率小，如氨基糖苷类药物，局限分布于细胞外液
          • 解离性
            • 离子型药物通透性低，形成离子障，限制在膜的一侧
            • 非离子型药物通透性高，可以自由跨膜，容易吸收
            • 溶液中离子型和非离子型的比例取决于PH
              • 弱酸性药物在胃中吸收，弱碱性药物在小肠吸收
              • 通过用药可改变PH影响吸收速率，碳酸氢钠、氯化铵都可以改变PH，对提高药物吸收和促进毒物排泄有重要意义
      • 主动转运：少数药物和关键离子
        • 特点
          • 需要载体
          • 需要能量
          • 有饱和现象
          • 有竞争抑制
          • 当膜一侧的物质全部转运完毕以后转运速率为0
        • 例子
          • 丙磺舒
            • 可以抑制青霉素在肾小管中的主动排泄而提高青霉素的作用时间
    • 体内药物
      • 游离型和结合型的动态平衡
      • 只有游离型才能跨膜转运并发挥药理活性
      • 血浆蛋白结合率很高的药物在长期用药时可能会发生药物之间的相互作用
      • 举例
        • 华法林的血浆蛋白结合率高达99%，在达到其作用浓度以后血浆蛋白载体基本饱和，此时如果再服用华法林或者服用其他能够与血浆蛋白竞争性结合的药物就会导致游离型的华法林增多，导致中毒，出现自发性出血的症状
  • 药物的体内基本过程
    • 吸收
      • 定义：给药部位——血液循环
      • 各种给药方式（速率由高到低）
        • 气雾吸入
          • 作用于呼吸道局部或者经由肺循环遍布体循环
        • 腹腔注射
        • 舌下含服
          • 给药量有限
          • 没有首过效应
        • 肌内注射
        • 皮下注射
        • 经过毛细血管间隙吸收、吸收完全速度快
        • 口服给药
          • 首过效应、首过消除
            • 口服药物
            • 吸收过程中
            • 受到肠道或者肝药酶的灭活代谢
            • 导致进入血液循环的活性药量减少
        • 经直肠给药
          • 给药量有限
          • 没有首过效应
        • 经皮给药
          • 膏药，缓释
    • 分布
      • 定义：血液循环——各组织器官
      • 规律：静脉——心脏——动脉——器官、大血流量——小血流量（再分布）、最终动态平衡
      • 大多数药物在体内的分布不均匀
        • 氯霉素——细胞外液
        • 克林霉素——骨髓
        • 氯奎——肝、肺、脾
        • 碘制剂——甲状腺
        • 特殊屏障
          • 血脑屏障
            • 只有脂溶性高、游离分子多、相对分子质量小的分子才容易通过
            • 在脑部炎症时通透性增加——青霉素用于治疗细菌性脑膜炎
          • 血眼屏障
            • 循环血液与眼球组织液之间的屏障
            • 眼部通常局部用药
          • 胎盘屏障
            • 所有药物都可以从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内
            • 妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物
      • 血药浓度与分布在靶器官中的药物浓度成一定比例
      • 药物与靶位点结合的初始作用或占领比例决定药理效应性质或强弱
      • 在治疗浓度下，血药浓度与药物效应强弱成正相关的量效关系
    • 生物转化（代谢）
      • 定义：药物作为外源性物质在体内发生化学结构的变化
      • 器官：主要是肝，此外还有肠粘膜、肾、体液、肺、血液等组织的酶
      • 过程
        • I相：氧化、还原、水解
          • 主要由肝药酶完成CYP
          • 引入或暴露极性基团，使之极性增高和活性改变
        • II相：结合反应
          • 将极性基团与葡糖醛酸、甘氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、硫酸、甲基、乙酰基等相连接，使之具有更强的水溶性，生成极性高的代谢产物，不容易被肾脏重吸收，从而被排出体外
          • 多数药物灭活，少数活性增强
            • 环磷酰胺——醛磷酰胺（肝）——磷酰胺氮芥（肿瘤细胞）
            • 地西泮——去甲基地西泮（活性与原来类似，半衰期更长）
            • 脂溶性强的抗结核药经过肝生物转化的代谢可以引起肝损害
      • 前体药物
        • 需要经过生物转化后才能活化产生药理效应的药物
        • 可以减少口服给药的首过效应
      • 酶
        • 专一性酶
          • 胆碱酯酶、MAO
        • 非专一性酶
          • 肝药酶
            • 属于CYP450酶类，参与第I相反应
            • 具有个体差异
            • 酶诱导药
              • 能够增强CYP活性的药物
              • 苯巴比妥可以诱导自身耐受性
              • 合用药物时可以使得药物效应减弱
              • 保泰松可以诱导安替比林、可的松、地高辛等药物的酶
            • 酶抑制药
              • 能够减弱CYP活性的药物
              • 保泰松可以抑制降解甲苯磺丁脲、苯妥英的酶
            • 通常情况下，酶促反应催化速度很快，只有极个别药物（苯妥英、阿司匹林）和乙醇在用量较大的时候出现酶代谢饱和现象
              • 肝血流依赖性药物
                • 代谢快慢依赖于肝血流量
                • 原因：肝脏对其转化很快，吸收率大于70%，来多少转化多少
                • 举例：普萘洛尔、硝酸甘油、丙米嗪、维拉帕米、吗啡、利多卡因等
              • 肝药酶依赖性药物
                • 代谢快慢依赖于肝酶活性
                • 原因：肝脏对其转化速率较低，摄取率小于30%，酶活性稍有变化会带来很大改变
            • 本质上是对底物RH2的单加氧反应
            • 特性
              • 选择性低
              • 个体差异大
              • 容易受到外界因素影响而出现酶诱导而活性升高或者酶抑制而活性减少的现象
    • 排泄
      • 定义：药物及其代谢产物经过机体排泄或分泌器官排出体外的过程
      • 特点
        • 大多数药物通过被动转运排出体外
        • 在分泌或排泄器官中，药物排出体外的过程既具有治疗意义也可能有不良作用。举例：氨基糖苷类治疗泌尿系统炎症，也会有肾毒性
        • 各药物主要排泄器官功能损伤时会导致药物中毒
      • 途径
        • 肾
          • 肾小球可以滤过分子量小于20000，游离型的药物和代谢产物
          • 肾小管会重吸收部分脂溶性高、分子小、结合型的药物
            • PH依赖性
              • 通过改变原尿的PH可以影响结合型药物的量，从而减少或增加重吸收
              • 弱酸性重吸收药物：苯巴比妥
                • 经过有机酸主动转运系统重吸收
          • 肾小管还会主动分泌一些药物，比如青霉素、吲哚美辛
            • 弱酸性主动分泌药物
              • 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、甲氨蝶呤、水杨酸、噻嗪类利尿剂、头孢噻啶、呋塞米、磺吡酮
            • 弱碱性主动分泌药物
              • 阿米洛利、吗啡、季铵类药物、组胺、5-HT、氨苯蝶啶、妥拉唑林、米帕林、奎宁、多巴胺、哌替啶
        • 胆汁排泄
          • 肝细胞通过胆汁排出药物
            • 脂溶性物质：P糖蛋白
            • 结合型代谢产物和内源性物质：多药耐药相关蛋白2
            • 基因缺失可导致家族性黄疸或伴有肝致芳华的Dubin-Johnson综合征的发生
          • 肝肠循环
            • 胆汁中排出的药物部分可以与葡糖醛酸结合，在小肠中，葡糖醛酸被水解掉，药物又被肠粘膜细胞重新吸收，进而再被胆汁排泄，这种过程称为循环肝肠
            • 可以延缓药物的排出，从而使得血药浓度的维持时间延长
            • 认为中断肝肠循环可促使药物排出，常用于地高辛等强心药中毒的抢救
        • 肠道
          • 未被吸收的口服药物
          • 随着胆汁排泄到肠道的药物
          • 由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物
        • 其他
          • 唾液、乳汁、泪液、汗液
          • 乳汁的PH偏酸性，弱碱性的药物比如吗啡就容易被排出
• 速率过程：药物浓度随时间变化
  • 药物浓度-时间曲线
    • 时间为横坐标，药物浓度或对数浓度为纵坐标
    • 也称为时量曲线
    • 血管外单次给药后绘制的曲线图可以反映出血药浓度和药物效应之间的关系
    • 分段描述
      • 药物吸收分布相：吸收大于消除
      • 峰浓度：吸收等于消除
      • 药物代谢排泄相：吸收小于消除
      • 治疗剂量窗
        • 处于满意治疗效应的最小浓度MEC和中毒反应的最小药物浓度之间的范围
      • 维持时间
        • 处于满意治疗效应之上的MEC之上的时间段是药物起效和失效的维持时间
      • 潜伏期
        • 从给药开始到MEC的时间
      • 曲线下面积AUC
        • 曲线与横轴围成的面积
        • 与药物吸收的总量成正比
        • 常用于计算药物从给药部位吸收进入血液循环的百分率
  • 药动学模型
  • 消除速率的类型
    • 一级速率（恒比消除、线性消除）
      • 大多数药物遵循的规律
    • 零级速率（恒量消除、非线性消除）
      • 个别药物用量较大，遵守零级速率
    • 米氏速率
  • 药动学参数及其意义
    • 表观分布容积Vd
      • 定义
        • 假设体内药物均匀分布
        • 以血药浓度推算出的药物分布的体液的容积
        • 单位常用L/kg
      • 意义
        • 反映药物的跨膜特性以及分布到体内各部位的特性
          • 甘露醇不能透过血管壁，Vd较小
          • 脂溶性药物利福平Vd=0.97
          • 氯奎在肝、肺、脾高度聚集，Vd=115，远远超过体液容积，这种远超过体液容积的数据一般反应在某些组织器官中高度聚集
          • 除非与血浆蛋白结合率非常高，否则Vd值小意味着在血管内分布较多，组织中较少，容易排出体外
        • 可以用于计算临床用药的一些数值
          • 需要达到有效血药浓度应该给予的药量De
          • 根据目前血药浓度推测体内药物的残留量Dr
          • 需要追加的药量Dn
    • 血浆清除率CL
      • 定义
        • 肝、肾和其他器官的药物清除率的总和
        • 单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净
        • 单位为L/h
      • 意义
        • 反映机体总体清除药物的能力
        • 一般来说肝功能较差对脂溶性药物清除率低，肾功能差对水溶性药物清除率低
    • 半衰期t1/2
      • 定义
        • 血浆中
        • 药物浓度下降一半所需的时间
      • 一级速率
        • 按照一级速率消除的药物其半衰期是一个恒定值
        • 意义
          • 反映机体消除药物的能力和速度
          • 5个半衰期之后达到稳态浓度（该稳态浓度与给药量有关）
          • 按照半衰期分类
            • 1,4,8.24为节点，分为超短效、短效、中效、长效、超长效
          • 肝肾功能不良的人半衰期增长，需要据此改变给药量和给药间隔
      • 零级速率
        • 随着药物浓度改变
    • 生物利用度F
      • 定义
        • 血管外给药
        • 吸收进入血管内的百分比
      • 分类
        • 绝对
          • 血管外给药和血管内直接给药做比
        • 相对
          • 同样给药途径，某种药物和标准药物的F做比
      • 生物等效性
        • 相对F可用于评价生物等效性，即某一个厂家不同批次的同种药物
  • 一级速率消除与多次用药
    • 稳态浓度Css
      • 一级速率消除的药物
      • 恒量恒速多次给药五个半衰期以后
      • 药量和消除量达到动态平衡
      • 血药浓度达到稳态浓度，曲线趋于平稳
    • 峰浓度和谷浓度
      • 达到稳态以后血药浓度仍然会波动，最低为谷浓度，最高为峰浓度
    • 负荷剂量给药法
      • 为了使得某些药物能够快速达到稳态浓度
      • 在药物安全性可以保证的情况下（磺胺类药物）
      • 首次注射加倍剂量的药物，随后在每个半衰期补充一个半衰期会消除的药量
    • 给药间隔不变的时候，剂量减半则Css减半，但是都是五个半衰期达到Css