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这是一篇关于癌基因和抑癌基因的思维导图,介绍了癌基因概述、癌基因与生长因子、抑癌基因等方面内容,赶快收藏下图了解吧!
编辑于2021-10-04 17:57:05癌基因和抑癌基因
概述
在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡,导致细胞恶性转化的原因有:
① 控制细胞增殖的原癌基因活化或肿瘤抑制基因失活;
② 促细胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增强;
③ DNA 修复基因失活,使突变在细胞内积累,并且累及到调节细胞增殖及细胞凋亡的基因。
与肿瘤发生密切相关的基因,可分为三类:
①原癌基因(proto-oncogene):促进细胞生长增殖,阻止细胞分化,抵抗凋亡
②抑癌基因,或称肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene):抑制增殖,促进分化,诱发凋亡
③基因组维护基因(genome maintenance gene):参与 DNA 损伤修复,维持基因组完整性
三类基因参与肿瘤发生:
原癌基因活化或抑癌基因失活,直接导致细胞生长增殖的失控而形成肿瘤。基因组维护基因失活,可导致基因组不稳定,从而间接地通过增加基因突变频率、使原癌基因或抑癌基因突变来引发肿瘤发生。因此,基因组维护基因也归属于抑癌基因。
第一节 癌基因(与生长因子)
⚫ 癌基因(oncogene)是能导致细胞发生恶性转化和诱发癌症的基因。
⚫ 绝大多数癌基因是细胞内正常的原癌基因(proto-oncogene)突变或表达水平异常升高转变而来,某些病毒也携带癌基因。
⚫ 广义的“癌基因”:凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子以及与生长有关的转录调节因子等的基因。
一、原癌基因是人类基因组中具有正常功能的基因
癌基因最早在可导致肿瘤发生的病毒中被鉴定。后来的研究发现,这些基因原本就存在于大部分生物的正常基因组中,因而癌基因又被称为细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)或原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。存在于病毒中的被称为病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)。
c-onc 称为原癌基因有两层含义:
① 原癌基因是不发挥致癌作用的 c-onc,正常情况是与细胞增殖有关的基因。
② v-onc 来源于原癌基因,目前所知 v-onc,在哺乳动物都可以找到与之相对应的 c-onc,具有相似的核苷酸序列,编码结构和功能相似的产物,反之则不然,目前发现几种 c-onc 没有相应的 v-onc。
1. 特点:
(1)原癌基因在进化上高度保守。
(2)原癌基因的表达产物对细胞正常生长、增殖和分化起着精确的调控作用。
(3)在某些因素(如放射线、有害化学物质等)作用下,这类基因结构发生异常或表达失控,转变为癌基因,导致细胞生长增殖和分化异常,部分细胞发生恶性转化从而形成肿瘤。
2. 分类:
(1)SRC 家族:包括 SRC、ABL、LCK 等多个基因。
(2)RAS 家族:包括 H-RAS、K-RAS、N-RAS 等成员。
(3)MYC 家族:包括 C-MYC、N-MYC、L-MYC 等数种基因。
(4)sis 家族:编码的 p28,能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。
(5)myb 家族:核内转录因子
原癌基因编码蛋白的分类及功能举例:
二、某些病毒的基因组中含有癌基因
⚫ 癌基因最早发现于逆转录病毒中。1911 年,F. Rous 医生首次提出病毒引起肿瘤,但直到上一世纪 50 年代才得到实验证实,命名为罗氏肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus,RSV)。
⚫ 病毒癌基因(virus oncogene,v-onc):存在于病毒基因组中的癌基因,它不编码病毒的结构成分,对病毒复制也没有作用,但可以使细胞持续增殖。
1. 肿瘤病毒大多为 RNA 病毒。RNA 肿瘤病毒携带的癌基因来源于细胞原癌基因。
2. 目前已发现的病毒癌基因有几十种。
3. 病毒有致癌能力并不意味着其一定含有病毒癌基因。急性转化逆转录病毒含有癌基因,能迅速在几天内诱发肿瘤;慢性转化逆转录病毒则不含有癌基因,而是通过将其基因组插入至宿主细胞的原癌基因附近,从而激活原癌基因而诱发肿瘤,故其致癌效应较慢。
4. 逆转录病毒的癌基因有利于病毒在肿瘤细胞中的复制,但对病毒复制包装无直接作用,对逆转录病毒基因组不是必需的。而 DNA 病毒的癌基因则是其基因组不可或缺的部分,对病毒复制是必需的,目前也没有证据表明其有同源的原癌基因。
5.通常可将 RNA 肿瘤病毒的癌基因的名称冠以前缀 v-,如 v-src,而将正常细胞中的原癌基因则冠以前缀 c-,如 c-src。
病毒癌基因与细胞癌基因的比较:
• 病毒癌基因在两端通常有序列的丢失
• 病毒癌基因无内含子,细胞癌基因通常有内含子或插入序列
• 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失
• 二者的同源序列有一定程度的差异
细胞癌基因在进化过程中是高度保守的,很多 c-onc 见于节肢动物(如果蝇),甚至见于酵母。c-onc 是生命活动的基础,与细胞增殖分化密切相关,其表达与个体发育有关,受到严格程序调控,但并不具有致癌性。
癌基因激活(恶性激活, maligant activation )
癌基因不表达→表达
受控制→不受控制
不致癌→致癌
三、原癌基因有多种活化机制
1. 概念:
从正常的原癌基因转变为具有使细胞发生恶性转化的癌基因的过程称为原癌基因的活化,这种转变属于功能获得突变(gain-of-function mutation)。
2. 机制:
(1)基因突变
原癌基因在射线或化学致癌剂作用下,发生单个碱基的替换——点突变(point mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组成,造成蛋白质结构的变异。
Ras:P21ras是 G 蛋白家族新成员,有 GTP 酶活性。但当 c-ras 第 12,13,59,61 位密码子中任何 1 个发生突变时,P21ras 可以结合靶分子,但 GTP 酶活性降低,与正常P21 蛋白比较,GTP 酶活性低 1000 倍左右。突变后 P21ras不能迅速水解 GTP-GDP,持续保持对磷脂酶 C 的刺激→使第二信使 DAG,IP3 持续↑ →细胞持续增殖,导致肿瘤发生。
(2)基因扩增
原癌基因可通过基因扩增(gene amplification)使基因拷贝数可升高几十甚至上千倍不等,发生扩增的机制目前尚不清楚。基因扩增可致编码产物过量表达,细胞发生转化。
癌基因扩增导致癌基因过度表达,原因是:
转录过程↑
基因拷贝数增加↑
如:人早幼粒白血病 HL-60 细胞比相应的细胞 c-Myc 多 20 多倍,已发现许多癌细胞中有癌基因扩增,结果导致癌基因过剩。
癌基因扩增常伴有染色体易位。
(3)染色体易位
在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排,使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化,原癌基因表达增强,导致肿瘤的发生。
染色体易位导致基因重排对原癌基因两种后果:
①表达融合蛋白——易位使1个原癌基因与1个基因重排在一起,产生1个融合基因,表达 1 个融合蛋白,这个蛋白具有转化活性。
②原癌基因异常异位表达——将原癌基因置于另一个旺盛表达基因的控制之下,就会使之异常异位表达。
(4)获得启动子或增强子
如逆转录病毒感染细胞后,病毒基因组所携带的 LTR(含较强的启动子和增强子)插入到细胞原癌基因附近或内部。
1987 年 Hayward 和 Astrin 等发现鸡白血病毒(ALV)感染细胞后激活 c-myc 原癌基因,诱发鸡 B 细胞淋巴瘤。
ALV 本身没有转化基因,即 v-onc,但其病毒两端 LTR(长末端重复序列 long terminal repeat sequence ,即反向倒转重复顺序,如 ACTGA-TGAGT/TGACT-AGTCA )的启动子启动 c-myc 的转录,该启动子不受细胞的调控,持续转录,导致细胞癌变。
LTR 的增强子可以强化启动子的这一作用。
四、原癌基因的编码蛋白与生长因子密切相关
(一)生长因子的概念与种类
1. 概念:
生长因子(growth factor)是一类由细胞分泌的、类似于激素的信号分子,多数为肽类(含蛋白类)物质,具有调节细胞生长与分化的作用。
2. 种类:
生长因子来源于多种不同组织,其靶细胞亦各不相同。
3. 作用模式:
(1)内分泌
(2)自分泌
(3)旁分泌

(二)生长因子的功能主要是正调节靶细胞生长
1. 生长因子的生物学效应主要表现在促进细胞生长、分化、促进个体发育等方面。
2. 有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用。
3. 同一生长因子对不同细胞的作用有所不同。
4. 具有负调节作用的生长因子比较少。
(三)生长因子通过细胞内信号转导而发挥其功能
1. 生长因子的作用通过受体介导的细胞信号转导而实现。
2. 生长因子的受体多位于靶细胞膜,为一类跨膜蛋白,多数具有蛋白激酶特别是酪氨酸蛋白激酶活性,也有少数具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性。
3. 另一类生长因子受体定位于细胞质,当生长因子与胞内相应受体结合后,形成生长因子受体复合物,后者亦可进入胞核活化相关基因促进细胞生长。
(四)生长因子与疾病
1. 生长因子与肿瘤
肿瘤的发生除了与癌基因的异常活化以及肿瘤抑制基因的异常失活密切相关外,其与生长因子及其受体的高度活化亦紧密相关,如 EGF、VEGF、TNF 及 IGF、PDGF 等的过度表达能导致相应的肿瘤发生。
2. 生长因子与心血管疾病
(1) 原发性高血压:
•myc、fos 的激活促平滑肌细胞增生;
•p53 低表达或突变。
(2) 动脉粥样硬化:PDGF 过量产生
(3) 心肌肥厚:ras、myb、myc、fos 等过量表达,有关的生长因子有 IGF、TGF、FGF。
(五)原癌基因的编码蛋白涉及生长因子信号转导的多个环节
1. 细胞外生长因子
作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内,通过蛋白激酶活化转录因子,引发一系列基因的转录激活。
例如:sis 表达蛋白 P28 和 PDGF 一样能促进血管的生长。
2. 跨膜生长因子受体
接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性,通过磷酸化作用使其结构发生改变,增加激酶对底物的活性,促进生长信号在胞内的传递。
例如:
•c-src、c-abl 有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。
•c-mos 和 raf 所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。
3. 细胞内信号转导分子
原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员,或者通过影响第二信使作用,将接受到的信号由胞内传至核内,促进细胞生长。
例如:非受体酪氨酸激酶(src,abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(raf),ras 蛋白(H-ras,K-ras 和 N-ras)及磷脂酶(crk 产物)。
4. 核内转录因子
某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内,与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。
例如:c-fos 是一种即早期反应基因(immediate early gene,IEG)。作为传递信息的第三信使

五、 癌基因是肿瘤治疗的重要分子靶点
(一)BRAF
原癌基因 BRAF 所编码的蛋白质属于丝/苏氨酸激酶,是 MAPK 信号通路的重要组成分子,在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。
例如:60%黑素瘤中 BRAF 发生突变,其第 600 位 AA 从缬氨酸突变为谷氨酸(V600E)最为常见,导致 B-Raf 的持续激活。
靶向药物威罗菲尼(vemurafenib)。
(二)HER2
HER2 是表皮生长因子受体家族成员,具有蛋白酪氨酸激酶活性,能激活下游信号通路,从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。
30%乳腺癌中 HER2 基因扩增或过表达,其表达水平与治疗后复发率和不良预后显著相关。
靶向药物单克隆抗体赫赛汀(herceptin)。
(三)BCR-ABL
慢性粒细胞白血病患者的 9 号染色体与 22 号染色体之间发生易位,从而融合产生了癌基因 BCR-ABL,编码的蛋白质 Bcr-Abl 具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性,能促进细胞增殖,并增加基因组的不稳定性。
95%的慢性髓性白血病中有 BCR-ABL 融合基因,在一些急性淋巴白血病患者中也有发现。
靶向药物伊马替尼(imatinib)。
第二节 抑癌基因
一、抑癌基因的发现和功能
1. 发现
抑癌基因的发现最早源于 20 世纪 60 年代 H. Harris 的杂合细胞致癌性研究。
2. 功能
总体来说,抑癌基因对细胞增殖起负性调控作用,其编码产物的功能有:抑制细胞增殖;抑制细胞周期进程;调控细胞周期检查点;促进凋亡;参与 DNA 损伤修复

二、抑癌基因有多种失活机制
1. 抑癌基因的作用特点:
(1)癌基因的作用是显性的,而抑癌基因则往往是隐性的。原癌基因的两个等位基因的只要激活一个就能发挥促癌作用,而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会导致其抑癌功能丧失。1971 年,A. Knudson 提出二次打击假说(two-hit hypothesis)。
(2)单倍体不足型抑癌基因(haploinsufficient tumor suppressor gene):有些抑癌基因只失活其等位基因中的一个拷贝就会引起肿瘤发生,即其一个正常的等位基因拷贝不足以完全发挥其抑癌功能。
(3)显性负效突变(dominant negative mutation):有些抑癌基因,如 TP53 基因,当其一个等位基因突变失活后,其表达的 p53 突变蛋白则能抑制另一个正常等位基因产生的野生型即正常 p53 蛋白的功能。
2. 抑癌基因的失活机制:
(1)基因突变:抑癌基因发生突变后,会造成其编码蛋白的功能或活性的丧失或降低,进而导致癌变。
(2)杂合性丢失:杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)是指一对杂合的等位基因变成纯合状态的现象。杂合性丢失是肿瘤细胞中常见的异常遗传学现象,发生杂合性丢失的区域也往往就是抑癌基因所在的区域。
(3)启动子区甲基化:很多抑癌基因的启动子区 CpG 岛呈高度甲基化(hypermethylation)状态,从而导致相应的抑癌基因不表达或低表达。
三、抑癌基因在肿瘤发生发展中具有重要作用
(一)RB 基因(Retinoblastoma, RB)
1. 人类第一个发现的抑癌基因
2. 位于染色体 13q14,全长 200kb,27 个外显子,26 个内含子
3. mRNA 4.7kb,编码 928 个氨基酸,105-110kD 核内蛋白
4. 产物含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点
RB 基因异常主要表现为等位基因缺失和基因突变,多发生在 13-17 外显子上。最初在视网膜母细胞瘤中发现,后来在多种肿瘤中均发现该基因的异常。小细胞肺癌异常为 50%,骨肉瘤 47%,乳腺癌 32%。
⚫ Rb 蛋白的磷酸化状态与它的功能密切相关。去磷酸化(或低磷酸化)形式为活性型,能促进细胞分化,抑制细胞增殖。
⚫ Rb 的磷酸化程度受细胞周期中增殖调控蛋白质的直接控制。
⚫ 低磷酸化 Rb 对细胞周期的负调节作用是通过与转录因子 E2F-1 的结合而实现的。
(二)TP53 基因 基因组卫士
⚫ 位于人染色体 17p13.1,
⚫ 全长 20kb,11 个外显子
⚫ 编码 393 个氨基酸,53kD 蛋白
➢ 目前研究最多的抑癌基因。50%-60%的人类肿瘤中有 TP53 基因突变。
➢ TP53 基因与细胞生长、增殖、凋亡、DNA 修复等过程紧密相关。抑制增殖,促进凋亡
➢ TP53 基因突变不仅失去野生型 p53 抑制肿瘤增殖的作用,而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。
➢ 突变的 P53 蛋白与野生型 P53 蛋白相结合,形成的这种寡聚蛋白不能结合 DNA,使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。
(三)PTEN 基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,第 10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因)
➢ PTEN 是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因,其编码产物 PTEN 具有磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸 3-磷酸酶活性,催化水解 PIP3 成为 PIP2,从而抑制 PI3K/Akt信号通路,起到细胞生长负性调节的作用。
➢ PIP3 是胰岛素、EGF 等生长因子的信号转导因子。
四、肿瘤发生发展涉及癌基因和抑癌基因的共同参与
目前普遍认为肿瘤的发生、发展是多个原癌基因和抑癌基因突变累积的结果,经过起始、启动、促进和癌变几个阶段逐步演化而产生。
(一)肿瘤发生发展涉及多种相关基因的改变
1. 基因水平:外界致癌因素,或细胞内环境的恶化,突变基因数目增多,基因组变异逐步扩大
2. 细胞水平:要经过永生化、分化逆转、转化等多个阶段,细胞周期失控细胞的生长特性逐步得到强化
3. 组织水平:从增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌
(二)细胞周期和细胞凋亡的分子调控是肿瘤进展的关键
1. 原癌基因和抑癌基因是调控细胞周期进程的重要基因细胞周期调控体现在细胞周期驱动和细胞周期监控两个方面,后者的失控与肿瘤发生发展的关系最为密切。细胞周期监测机制由 DNA 损伤感应机制、细胞生长停滞机制、DNA 修复机制和细胞命运决定机制等构成。肿瘤细胞的最基本特征是细胞的失控性增殖,而失控性增殖的根本原因就是细胞周期调控机制的破坏,包括驱动机制和监控机制的破坏。
2. 原癌基因和抑癌基因还是调控细胞凋亡的重要基因有些抑癌基因的过量表达可诱导细胞发生凋亡,而与细胞生存相关的癌基因的激活则可抑制凋亡,细胞凋亡异常与肿瘤的发生发展密切相关。
3. 非编码 RNA 在肿瘤发生过程中也具有重要作用,如 miRNA