药理学第二十一章笔记

药理学第二十一章介绍了离子通道概论、作用于离子通道的药物、钙通道阻滞药等，结构型知识框架方便学习理解！

离子通道概论及钙通道阻滞药

• 离子通道概论
  • 概念
    • 细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，选择通透离子
    • 功能为细胞生物电活动基础
  • 特性
    • 离子选择性
      • 某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散
    • 离子门控特性
      • 离子通道一般都具有相应的闸门，其开启和关闭过程称为门控
      • ①激活(activation)是指在外界因素作用下，通道允许某种或某些离子顺浓度差和电位差通过膜，相当于通道开放。 ②通道的失活（inactivation)是与通道关闭不完全相同的功能状态。 此时不仅是通道处于关闭状态，而且即使有外来刺激也不能使之进入开放状态。 ③通道关闭 (close)状态是静息时通道所处状态
  • 分类
    • 电压门控离子通道
      • 膜电压变化激活的离子通道
      • 电压依赖性钠通道、钙通道 、钾通道和氯通道
    • 配体门控离子通道
      • 由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启
      • 烟碱型乙酰胆碱受体、 Y-氨基丁酸受体
    • 机械门控离子通道
      • 感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向胞内转导的通道
      • 根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道,根据功能分为张力激活型和张力失活型离子通道。
  • 经典离子通道
    • 钠通道
      • 选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道
        • 选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道。 主要是电压门控离子通道
        • 功能：是维持细胞膜兴奋性及其传导。 位置：心脏、神经和肌肉细胞 特征：动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。
        • 根据对钠通道阻滞剂河豚毒素(TTX)和芋螺毒素(μCTX)的敏感度不同分类
          • 神经类：对TTX敏感性髙，而对μCTX敏感性低
          • 骨骼肌类：对TTX和 μ CTX敏感性均高
          • 心肌类 ：对TTX和 μ CTX敏感性均低
    • 钙通道
      • 在正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道
      • 电压门控钙通道
        • L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径；心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流
      • 配体门控钙通道
        • 存在于细胞器如肌质网和内质网膜上，是内钙释放进入胞质的途径
    • 钾通道
      • 选择性允许K+跨膜通过的离子通道
      • 功能主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，影响平滑肌的舒缩活性
      • 分类
        • 电压依赖性钾通道：IK，Ito，If。 钙依赖性钾通道: 高(BK)、中(IK)和低(SK)3个亚型 内向整流钾通道：Kir ，KATP，Kach
    • 氯通道
      • 分布：机体的兴奋性和非兴奋性细胞膜
      • 生理作用
        • 在兴奋性细胞稳定膜电位和抑制动作电位的产生
        • 在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位， 为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力
        • 调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定
  • 生理功能
    • 决定细胞的兴奋性、不应性和传导性
    • 介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联（钙离子内流）
    • 调节血管平滑肌的舒缩活动
    • 参与细胞跨膜信号转导过程
    • 维持细胞正常形态和功能完整性
  • 调控
    • 细胞膜受体蛋白调节和多种内分泌、体液等因素的调节
    • 表观遗传学的精细调节（miRNA）
• 作用于离子通道的药物
  • 钠通道阻滞药
    • 局麻药：普鲁卡因
    • 抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平
    • 抗心律失常药：奎尼丁
  • 作用于钾通道的药物
    • 钾通道阻滞药物
      • 选择性
        • 蜂毒明肽：抑制平滑肌细胞、神经瘤细胞和肝细 胞膜上的低电导钙激活的钾通道
        • 北非蝎毒素：选择性阻滞瞬间外向钾电流
        • 树眼镜蛇毒素
      • 非选择性
        • 四乙基铵、4-氨基吡啶
      • 磺酰脲类降糖药
        • 格列本脲
          • 选择性阻滞ATP敏感的钾通道
      • 新Ⅲ类抗心律失常药
        • 索他洛尔
          • 阻滞心肌钾通道，延长动作电位时程
    • 钾通道开放药
      • 选择性作用于KATP钾通道，克罗卡林
• 钙通道阻滞药
  • 又称钙拮抗药（calcium antagonists）是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物
  • 分类
    • 选择性
      • 二氢吡啶类
        • 硝苯地平、氨氯地平等
      • 苯并噻氮卓类
        • 地尔硫䓬、克仑硫䓬等
      • 苯烷胺类
        • 维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等
    • 非选择性
      • 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林等
  • 药动学特性
    • 口服吸收，首过效应强，生物利用度较低
    • 氨氯地平为最高，生物利用度为65%～90%
  • 作用机制
    • L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体
    • 苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮䓬类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。 钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量
    • （1）通道的机能状态与药物的理化性质
      • 激活态：通道开放，Ca2+转运
        • 维拉帕米，地尔硫䓬降低开放速率
      • 失活态：通道关闭，不能被激活
        • 硝苯地平延长失活时间
    • （2）频率依赖性
      • 通道开放越频繁，阻滞作用越强
      • 对房室结作用占优势→对心脏选择性高
    • （3）电压依赖性
      • 去级水平越高，阻滞作用越强
      • 扩血管作用占优势→对血管选择性高
  • 药理作用
    • 心肌
      • 负性肌力作用
        • 使心肌细胞内Ca2+量减少
        • 还能舒张血管平滑肌降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性 增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超 过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用
      • 负性频率和负性传导作用
        • 减慢房室结的传导速度，降低窦房结自律性，而减慢心率
        • 以维拉帕米和地尔硫草的作用最强
        • 硝苯地平扩张血管作用强，对窦房结和房室结的作用弱，还能反射性加快心率
    • 平滑肌
      • 明显舒张血管，主要舒张动脉
      • 对支气管平滑肌的松弛作用较为明显；较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌
    • 抗动脉粥样硬化
      • 钙参与动脉粥样硬化的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉 积和纤维化，钙通道阻滞药可干扰这些过程
    • 对红细胞和血小板结构与功能的影响
      • 抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤
      • 对血小板活化具有抑制作用
    • 肾脏
      • 有排钠利尿作用
      • 舒张血管但不伴有水、钠潴留作用
  • 临床应用
    • 高血压
      • 二氢吡啶类药物如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平、 尼莫地平等扩张外周血管作用较强，为控制高血压的常用药物
    • 心绞痛
      • 变异型心绞痛: 硝苯地平疗效最佳
      • 稳定型（劳累型）心绞痛: 三类钙通道阻滞药均可使用
      • 不稳定型心绞痛: 维拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜与β受体阻断药合用
    • 心律失常
      • 维拉帕米和地尔硫卓减慢心率作用较明显
      • 硝苯地平较差，甚至反射性加快心率，因而不用于治疗心律失常
    • 脑血管疾病
      • 尼莫地平、氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞
    • 其他
      • 用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和地尔硫䓬可改善大多数雷诺病患者的症状
  • 不良反应
    • 相对比较安全，但选择性相对较低。与其钙通道阻滞、血管扩张以 及心肌抑制等作用有关
    • 一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等