缺血再灌注损伤

以下讲述了病理生理学中缺血再灌注损伤，内容有常见原因、常见条件、自由基增多、钙超载、炎症反应过度激活等。

缺血-再灌注损伤

• 原因及条件
  • 常见原因
    • 组织器官缺血后恢复血液供应（休克时微循环的疏通等）
    • 某些医疗技术的应用（溶栓疗法、冠脉搭桥等）
    • 体外循环条件下的手术（心脏手术、肺血栓手术等）
  • 常见条件
    • 缺血时间
      • 缺血时间短，恢复血供后可无明显的再灌注损伤 缺血时间长，恢复血供则易导致再灌注损伤 不同器官发生再灌注损伤所需的缺血时间不同 不同动物再灌注损伤所需的缺血时间也不同
    • 侧支循环
      • 缺血后侧支循环易形成者，因缩短缺血时间，减轻缺血程度，不易发生再灌注损伤
    • 需氧程度
      • 心、脑等需氧量高的器官易发生缺血-再灌注损伤
    • 再灌注条件
      • 再灌注液体压力大小，温度，PH值以及电解质的浓度都与再灌注损伤密切相关
• 发生机制
  • 自由基增多
    • 概念
      • 自由基是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子，原子团或分子，化学性质活泼
    • 分类
      • 氧自由基
        • 概念：由于特殊的电子排列结构，氧分子极易形成自由基，这些由氧分子形成的自由基统称为氧自由基
        • OH·是目前发现最活跃的氧自由基 超氧阴离子是活性氧和其它自由基产生的基础
      • 其它自由基
        • 概念
          • 由氧自由基与其它不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物为脂性自由基
    • 生成与清除
      • 生成
        • 氧化磷酸化过程中单电子还原
        • 其它反应中产生
          • 酶促反应
          • 非酶促反应
      • 清除
        • 抗氧化物质
          • 辅酶Q、维生素E、维生素C、谷胱甘肽等，提供电子式自由基还原而清除自由基
        • 抗氧化酶
          • 超氧化物歧化酶（SOD），可歧化超氧阴离子生成过氧化氢;过氧化氢酶可清除过氧化氢，谷胱甘肽过氧化物酶可清除OH·
    • 自由基增多的机制
      • 线粒体损伤
        • 线粒体内OH·及H2O2由于SOD功能下降，它们生成多，清除少，导致ATP生成减少，电子链受损
      • 中性粒细胞聚集及激活
        • 缺血时产生自由基作用于细胞膜，生成LT，及补体激活产生C3，可吸引中性粒细胞聚集并活化
      • 黄嘌呤氧化酶形成增多
        • 再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，XO催化黄嘌呤转变为尿酸，并产生大量H2O2
      • 儿茶酚胺自身氧化增加
        • 交感-肾上腺髓质系统兴奋，产生大量儿茶酚胺，并可通过自身氧化产生大量氧自由基
    • 自由基导致机体损伤机制
      • 膜脂质过氧化
        • 细胞及细胞器膜结构破坏
          • 膜的流动性，液态性，降低，通透性升高，可使胞外Na+，Ca2+内流增加，引起细胞水肿及钙超载
        • 生物活性物质生成增多
          • O2-可影响NO，影响血管的收缩，OH·可促进白细胞粘附到血管壁上，生成区划因子和白细胞激活因子，引起炎症反应过度激活等
        • ATP生成减少
          • 能量代谢障碍加重
      • 蛋白质功能抑制
        • 自由基可与细胞结构蛋白的巯基氧化形成二硫键，使AA残基氧化，胞质及膜蛋白交联形成二聚体，直接损伤蛋白质功能
      • 核酸破坏与DNA断裂
        • 自由基可使核酸碱基羟化及DNA断裂
  • 钙超载
    • 机制
      • Na+/Ca2+交换异常
        • 直接激活
          • 缺血时ATP生成减少，钠泵活性降低，胞内Na+含量升高，再灌注时，胞内高Na+可直接激活钠泵，从而使Ca2+浓度增加引起细胞损伤
        • 间接激活
          • 再灌注，组织见H+浓度下降，但胞内H+浓度很高，形成PH梯度差，由此激活Na+-H+交换体，间接引起Na+增多
      • 蛋白激酶C（PKC）激活
      • 生物膜损伤
        • 细胞膜损伤
          • 细胞膜正常结构破坏，对Ca2+通透性升高
          • 再灌注时生成大量自由基，使细胞膜的脂质过氧化，加重膜结构破坏
          • 细胞内Ca2+增多，激活磷脂酶，使膜磷脂降解，进一步加大通透性
        • 线粒体膜损伤
          • 膜功能障碍，大量钙盐沉积，造成呼吸链中断，氧化磷酸化障碍
          • 缺血-再灌注损伤使线粒体呼吸链酶类活性降低，进一步损伤线粒体膜
          • 自由基损伤加重膜损伤，线粒体内钙释放入胞质，引起钙超载
        • 内质网膜损伤
    • 引起机体损伤机制
      • 能量代谢障碍
      • 细胞膜及结构蛋白分解
      • 加重酸中毒
  • 炎症反应过度激活
    • 引起炎症反应过度激活机制
      • 细胞黏附分子生成增多
      • 趋化因子与细胞因子生成增多
    • 机体损伤机制
      • 微血管损伤
        • 微血管血液流变学改变
        • 微血管通透性升高
      • 细胞损伤
• 功能代谢变化
  • 心肌缺血-再灌注损伤
    • 再灌注性心律失常
    • 心肌舒缩功能障碍
      • 再灌注性心肌顿抑
      • 微血管阻塞
    • 心肌结构变化
  • 脑缺血-再灌注损伤的变化
    • 兴奋性氨基酸毒性作用
    • 自由基、活性氧物质与炎症介质增多
    • 钙超载
  • 其它器官缺血-再灌注损伤的变化
• 防治
  • 尽早恢复血流与控制再灌注条件
  • 清除与减少自由基、减轻钙超载
    • 自由基清除剂
    • 减少自由基生成
    • 钙通道拮抗剂
  • 应用细胞保护剂与抑制剂
  • 激活内源性保护机制
    • 缺血预适应
    • 缺血后适应
    • 远程缺血预适应