化学毒物在体内的生物转化

化学毒物在体内的生物转化知识点总结，生物转化就是化学毒物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。

化学毒物在体内的生物转化

• 生物转化的意义
  • 定义：化学毒物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程
  • 结果：改变了化学毒物的化学结构和理化特性，从而影响它们所致毒作用的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度
  • 意义
    • 代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物
    • 代谢活化：有些化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
  • 过程
    • I相反应
      • 类型：氧化反应、还原反应、水解反应
      • 作用：使催化的底物暴露或获得一些功能基团，如-OH,-COOH,-NH2,-SH等，增加水溶性，易于II相反应
    • II相反应
      • 结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱甘肽结合及与氨基酸结合
• 生物转化酶
  • 基本特性：底物广泛性，可诱导性，基因多态性，立体选择性
  • 分布：肝脏种类最多，活性最强，小肠次之。主要位于内质网（微粒体-组织细胞经匀浆和差速离心后，由内质网形成的囊泡和碎片）和胞液
• I相反应
  • 氧化反应
    • 细胞色素P450酶系（CYP450）
      • 定义：细胞色素P450含有的血红素铁在还原态时与CO结合所形成的复合物在光谱450nm处有最大的吸收峰而得名
      • 分布：肝细胞内质网最多，滑面内质网更丰富
      • 组成：血红蛋白类（细胞色素P450和细胞色素b5）、黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450还原酶）、磷脂
      • 催化反应：单加氧反应，底物（RH）+O2+NADPH+H+→产物（ROH）+H20+NADP+
      • 催化反应的类型：脂肪族羟基化、芳香族羟化、环氧化、杂原子（S-,N-,I-）氧化和N-羟化、杂原子（O-,S-,N-）脱烷基、脱卤反应、氧化基团转移、酯裂解、脱氢
    • 黄素加单氧酶（FMO）
      • 反应过程需要NADPH和O2参与，借助辅酶FAD进行电子转移
      • FMO与CYP450对比
        • ①FMO不能在C位上催化氧化反应，但可以在N、S、P位上加氧，不能催化N、S、P杂原子脱烷基反应
        • ②FMO种类较少，目前发现只有5种；CYP450有400多种
        • ③FMO在种属间表达不同，与CYP450互补，即CYP450活性强的，FMP活性就弱；反之亦然。
    • 微粒体外的氧化反应
      • 醇脱氢酶（ADH）
      • 醛脱氢酶（ALDH）
      • 钼羟化酶
      • 胺氧化酶
  • 还原反应
    • 参与反应的酶：细胞色素P450、黄素蛋白酶、肠道菌群的还原酶
    • 反应类型：硝基还原、偶氮还原、羰基还脱卤反应原、醌还原、
  • 水解反应
    • 酯酶、酰胺酶、肽酶、环氧化物水解酶
• II相反应
  • 结合反应：化学毒物原有的或经I相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应，产物为结合物
  • 发生部位：主要是肝脏，其次为肾脏
  • 特点 ：需要酶参与、消耗能量、反应速率快
  • 毒理学意义：体内解毒的重要方式
  • 类型
    • 葡糖醛酸结合
      • 体内最主要的结合反应类型：ROH+UDPGA→R-O-G+UDP
      • 辅因子：尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）
      • 催化酶：UDP-葡糖醛酸基转移酶，微粒体酶
      • 产物：β-葡糖醛酸苷。具有高度水溶性，易于从尿和胆汁排出
    • 硫酸结合
      • ROH+PAPS→R-O-SO3+PAP
      • 辅因子：3‘-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）
      • 催化酶：磺基转移酶（SULT）
      • 产物：硫酸酯。高度水溶性，主要经尿排出
    • PAPS前体游离半胱氨酸数量有限，故生理浓度较低；与葡糖醛酸结合比较，硫酸结合的亲和力高但结合容量低→底物低浓度主要与硫酸结合，随浓度增加，与葡糖醛酸结合比例增加
    • 谷胱甘肽结合
    • 甲基化反应
    • 乙酰化作用
    • 氨基酸结合