绪论毒理学基本概念

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绪论+毒理学基本概念

• 毒理学概述
  • 传统定义：研究外源化学物对生物体损害作用的学科
  • 现代毒理学：研究所以有害因素（化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用和生物学机制，进行安全性评价和风险评估的科学
  • 三个研究领域
    • 描述毒理学
    • 机制毒理学
    • 管理毒理学
      • 安全性评价和健康风险评估（核心）
  • 目的
    • 研究外源因素/化学物质的毒性和产生毒作用的条件和机制，阐明剂量-反应和剂量-效应关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据
• 毒理学基本概念
  • 毒物、毒性与毒作用
    • 外源化学物（xenobiotics）：存在于人类环境中，可能于机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学效应的一些化学物质
    • 内源化学物（endobiotics）：机体内原已存在的以及代谢过程中所形成的产物或中间产物，如含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等
    • 毒物（toxicant）
      • 定义：在一定条件下，较低的剂量时即可导致机体损害的物质
      • 分类：工业、环境污染物、食品中有毒成分、农用化学物、嗜好品、化妆品、其他日用品中的有害成分、生物性毒物（毒素）、医用药物、军事毒物、放射性核素
      • 毒物和非毒物没有明确的界限
        • 使两者之间发生互变的重要条件是剂量
        • 接触途径也是重要条件
    • 毒性（toxicity）
      • 定义：在特定条件下，化学物导致机体有害作用的一种内在的、固有的能力，毒性大小取决于物质的化学结构
    • 毒作用（毒效应）
      • 定义：在一定条件下，化学物导致机体发生的有害生物学改变
      • 影响因素：外源化学因素、机体因素、环境条件、化学物的联合作用
      • 毒作用谱
        • 定义：由外源化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出来的一系列不同的生物学效应构成
        • 表现
          • 外源化学物的机体负荷增加
          • 意义不明的生理和生化改变
          • 亚临床改变
          • 临床中毒（急慢性中毒、三致）
          • 死亡
          • 损害作用
        • 适应：机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低
        • 抗性：是指一个群体对于暴露的化学物应激反应的遗传性结构改变，以致与未暴露的群体相比，有更多的个体对该化学物不易感
        • 耐受：个体获得对某种化学物毒作用的抗性（通常是早先暴露的结果），导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。
      • 分类
        • 速发或迟发性作用
        • 局部（暴露部位）或全身（靶器官或全身）毒作用
        • 可逆（停止后消失）或不可逆（停止暴露后继续存在甚至进一步发展）毒作用
        • 急性（一次、较大剂量）或慢性（长期、反复多次）毒作用
        • 一般或特殊（突变、致癌、致畸）毒作用
        • 超敏反应（病理性免疫反应）和特异质反应（遗传性异常反应）
      • 损害作用与非损害作用
        • 损害作用：影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或者对外加环境应激反应能力的降低或机体代偿能力下降，或导致机体对其他环境有害因素的易感性异常。
        • 非损害作用：外源化学物对机体产生的生物学变化是可逆的，应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素的影响的易感性也不应增高。
        • 如何确定损害作用？
          • 确定正常值（平均值加减两个标准差）和对照组（未经受试物处理的组别）
          • 将两组结果比较进行统计学检验
          • 出现之一，即损害作用
            • 1.差异有统计学意义且不在正常值范围内。
            • 2.P<0.05，但数值仍在正常范围内，停止接触受试物后，此差异一段时间内仍存在。
            • 3.P<0.05，数值虽仍在正常值范围内，但在机体处于功能或生化应激状态下此种差异更明显。
      • 不良反应与副作用
        • 不良反应：正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节机体生理功能时出现的有害的和用药目的无关的反应（包括不愉快的心理及躯体反应）
        • 药物副作用：最常见的药物不良反应。药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关而与药物的药理作用有关的作用。（选择性低，作用范围广）
      • 联合毒作用：两种或两种以上的外源化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用。
    • 中毒
      • 定义：生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态
    • 选择性毒性
      • 化学物在不同物种间的毒性差异
      • 原因
        • 物种和细胞学差异
        • 不同生物或组织器官生物转化过程差异
        • 不同组织器官对化学物质亲和力的差异
        • 不同组织器官对所致损害修复能力的差异
      • 靶器官：外源化学物质直接或主要损害的器官。可能同该器官与该毒物间存在的生物学联系、毒动力、毒效学特点等多种因素有关
      • 高危人群：易受环境因素损害的那部分易感人群
    • 蓄积毒性
      • 化学毒物的蓄积作用：外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度（或总量）超过代谢转化排出的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢产物在体内逐渐增加和蓄积的现象。
      • 物质蓄积：机体反复多次接触化学物后，用化学分析的方法能测得机体内或某些器官组织内存在该化合物的原型或其代谢产物，成为物质蓄积。
      • 功能蓄积：若化学毒物反复多次染毒实验动物后，机体内虽不能检出化学毒物或代谢产物，然而机体可以出现慢性中毒现象，成为功能蓄积。
      • 储存库：外源化学物质或其代谢产物在机体蓄积的部位。如血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼。
  • 剂量-反应关系
    • 剂量
      • 定义：外源化学物与机体接触或被机体吸收或直接导致机体损害的量（必须说明接触途径）（决定外源化学物对机体损害作用的重要因素）
      • 暴露剂量（外剂量）：与机体实际接触的量或环境中机体接触毒物的总量，包括给予剂量和应用剂量
      • 吸收剂量（内剂量）：已被机体吸收进入血液到达体内的量
      • 生物有效剂量（靶剂量）：被吸收且到达毒作用器官组织产生毒作用的剂量
      • 暴露特征：决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，包括暴露途径、暴露期限和暴露频率（暴露频率与生物半减期有关），本质是改变剂量
    • 效应与反应
      • 效应：暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变（量反应，计量单位表示）
      • 反应：暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率（质反应，百分率表示）
    • 剂量反应/效应关系
      • 剂量-效应：随着外源化学物剂量增加，对机体毒效应的程度增加
      • 剂量-反应：随外源化学物剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加
      • 反应人体或实验动物对外源化学物易感性的分布，有抛物线、斜线、直线、S曲线型（对称and不对称）
    • 强度和效能
      • 强度：相同效应时剂量差别
      • 效能：最大效应的差别
    • 毒物兴奋效应
      • U型曲线-低剂量条件下表现为适当的刺激反应，高剂量条件下表现为抑制作用
    • 生物标志：能反应已被机体吸收的外源化学物或其生物学后果的各类测定指标
      • 暴露生物标志：测定的组织、体液或排泄物中存在的外源化学物、其代谢产物或与内源性物质的反应产物的含量，可提供关于暴露于外源化学物的信息的指标
      • 效应生物标志：机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同靶剂量的外源化学物或其代谢产物有关联的对健康有害效应的信息（早期生物标志、结构和/或功能改变、疾病）
      • 易感性生物标志：反映机体对外源化学物毒作用敏感程度的指标；遗传