萜类

天然药物化学萜类知识总结，一类由甲戊二羟酸（MVA）衍生而成，大多数分子式符合(C5H8)n的通式；从化学结构看由异戊二烯首尾相连，从生源看MVA是其生物合成途径的关键前体。

萜类

• 提要
  • 被称为苦味素，因为其多具有苦味
  • 一类由甲戊二羟酸（MVA）衍生而成，大多数分子式符合(C5H8)n的通式；从化学结构看由异戊二烯首尾相连，从生源看MVA是其生物合成途径的关键前体
  • MVA→→焦磷酸异戊烯酯(IPP)↹焦磷酸γ,γ′-二甲基烯丙酯(DMAPP)，IPP+DMAPP＝GPP↹焦磷酸橙花酯(NPP)
• 萜类和挥发油
  • 萜类
    • 分类及重要代表物
      • 单萜（焦磷酸香叶酯GPP）
        • 链状单萜
          • 月桂烯（香叶烯）和罗勒烯为同分异构体
          • 香叶醇（反式）：习称牻牛儿醇，与无水氯化钙形成结晶性复合物，加水可分解，再真空蒸馏可提纯
          • 香橙醇（顺式）：又名橙花醇，与二苯氨基甲酰氯形成结晶，加碱可皂化，再真空蒸馏可提纯
        • 单环单萜
          • α-紫罗兰酮（香料）和β-紫罗兰酮（合成维A原料）：两者分离用亚硫酸氢钠加成物溶液以食盐饱和，α先析出
          • （+）—薄荷醇（左旋）（薄荷脑）
          • 斑蝥素
        • 双环单贴：樟脑，龙脑（樟脑还原产物）芍药苷
        • 三环单贴：白檀醇
        • 卓酚酮：崖柏素
          • 不符合异戊二烯规则，由于酮基的存在使七元环显一定的芳香性，酚羟基易于甲基化，不易酰化，酸性在酚和羧酸之间
          • 羰基吸收峰在1650～1600，羟基吸收峰在3200～3100
          • 能与多种金属离子络合形成结晶，显示不同颜色，可用于鉴别。 与硫酸铜为绿色结晶，与三氯化铁为赤红色结晶
        • 环烯醚萜（特殊的单萜衍生物）：臭蚁二醛缩醛衍生物
          • 玄参科，茜草科等；地黄（梓醇），北玄参根（玄参苷又叫钩果草苷）
          • 环烯醚萜
            • 多为C-1羟基，且其多与β-Dglc结合成单糖苷
            • 栀子苷，京尼平苷，鸡屎藤苷，臭蚁内酯（第一个发现的动物抗生素）
          • 4-去甲基环烯醚萜
            • 梓醇（地黄），钩果草苷（又名玄参苷，北玄参）
          • 裂环环烯醚萜苷（7，8）
            • 多具苦味，有时C-7会与C-11形成六元内酯环
            • 龙胆苦苷
          • 理化性质
            • 少数液态，一般均味苦，大多易溶于水和甲醇，难溶于三氯甲烷苯乙醚等，多具有旋光性
            • 苷键易被水解，对酸不稳定； 苷元由于半缩醛结构化学性质活泼，易进一步发生聚合，变为深色
            • 苷元遇酸、碱、羰基化合物、和氨基酸等都能变色
            • 检识及鉴别
              • 苷元与氨基酸加热产生蓝色沉淀，与皮肤接触也能使皮肤染成蓝色
              • 游离苷元溶于冰醋酸中，加少量铜离子，加热显蓝色
                • Trim-Hill试剂反应（含硫酸铜）
              • 吡喃类衍生物特征反应：Shear试剂，黄色→棕色→深绿色 这些检识会出现假阴性，故多做几次
      • 倍半萜（焦磷酸金合欢酯FPP）
        • 数量和骨架都是萜类化合物中较多的一类
        • 链状，三环
        • 单环
          • 青蒿素：有效基团、不稳定性：过氧基
          • 青蒿琥珀酸单酯：水溶
          • 蒿甲醚：油溶
        • 双环：棉酚（杜松烷型）（不含手性碳，但由于两个苯环折叠阻碍而具有光学活性，在棉籽中以消旋体存在） 山道年，莪术醇（愈创木烷型）
        • 薁类化合物
          • 芳香性（植物中多为其氢化物，无芳香性，且多为愈创木烷骨架类）；分子结构中有高度共轭体系，在可见光（360～700）中有强吸收峰
          • 沸点较高（250～300），挥发油中高沸点馏分，若出现蓝色紫色或绿色说明有薁类；溶于强酸不溶于水，可用60%～65%的硫酸或磷酸提取，提取液加水后，薁类析出
          • 与苦味酸（三硝基苯酚）或三硝基苯试剂反应产生π络合物结晶，结晶有敏锐熔点，可供鉴别
          • 检测挥发油中存在
            • 溴化反应（Sabety反应）
            • 对-二甲氨基苯甲醛+浓硫酸试剂（Ehrlich试剂）
      • 二萜（焦磷酸香叶基香叶酯GGPP）
        • 许多植物分泌的乳汁，树脂等主要成分，在松科中尤为普遍
        • 链状
          • 植物醇（叶绿素中）：曾作为VE和VK1的合成原料
        • 单环
          • 维生素A（视黄醇）
        • 双环
          • 穿心莲内酯→穿琥宁，莲必治
          • 银杏内酯
        • 三环
          • 紫杉醇（红豆杉醇）：生物碱
          • 雷公藤
          • 瑞香毒素，芜花酯甲、乙
        • 四环
          • 甜菊苷
      • 二倍半萜（焦磷酸香叶基金合欢酯GFPP）
    • 理化性质
      • 物理性质
        • 单萜，倍半萜常温下多为油状液体，少数为低熔固体，具有挥发性，香气 极少数二萜具有挥发性如：樟二萜烯
        • 对酸、碱、高温、光较敏感，在提取分离贮藏时注意
        • 溶解性：难水，溶于甲乙醇，易溶于乙醚，三氯甲烷，乙酸乙酯等
      • 化学性质
        • 双键加成反应
          • 与卤化氢加成
          • 与溴加成：结晶性产物
          • 与亚硝酰氯（Tilden）：产生氯化亚硝基衍生物，蓝至绿色的结晶，可用于不饱和萜类的分离，鉴定。上述产物可与伯胺或仲胺缩合生成亚硝基胺类结晶，其具有一定的性状和物理常数，可用于鉴定
          • Diels-Alder反应（可证明共轭双键的存在）：与顺丁烯二酸酐反应，产生结晶性产物
        • 羰基加成反应（含羰基的萜类化合物）
          • 与亚硫酸氢钠加成（时间短，量少，温度不高，不能与酸碱混合否则会使加成不可逆）：加成物用酸或碱处理，可分解为原产物如从香茅油中分离柠檬醛
          • 与2，4-二硝基苯肼加成
          • 与吉拉德（Girard T/P）试剂加成：与亲脂性含羰基萜类化合物反应生成亲水性加成物，从而和亲脂性非羰基萜类化合物分离。水层加酸或碱处理，使加成物分解，再加乙醚萃取
    • 萜类的提取和分离
      • 提取
        • 溶剂提取法
        • 碱提酸沉法：注意某些萜内酯遇酸碱易引起结构发生不可逆变化，不可用此法
        • 吸附法:多用活性炭和大孔吸附树脂
      • 分离
        • 结晶法分离
        • 利用结构中的特殊官能团分离
        • 柱色谱法分离
          • 硅胶或氧化铝吸附色谱法（最常用硅胶，中性氧化铝也可）
            • 双键多，位于环外，末端顺式吸附力大，双键>三键
            • 硝酸银-硅胶/氧化铝：含双键的萜类化合物。双键与硝酸银形成的π络合物＞物理吸附
          • 反相柱色谱
          • 凝胶柱色谱
        • 萜类化合物以非色谱法分离时其结构中难以被利用的基团是：非内酯型酯键
  • 挥发油（精油）
    • 分类
      • 萜类:占比最大，主要是单萜，倍半萜及其含氧衍生物
      • 芳香族化合物：小分子，占比仅次于萜类，大多为苯丙素类衍生物
        • 茴香醚，桂皮醛
      • 脂肪族化合物：小分子
        • 癸酰乙醛（鱼腥草），
      • 其他类成分：大蒜油（含大蒜辣素）等
    • 性质
      • 大多数无色或淡黄色，洋甘菊油蓝色（含薁类）、佛手油绿色、麝香草油红色、桂皮油红棕色、苦艾油蓝绿色
      • 易溶于石油醚，乙醚，二硫化碳，油脂等亲脂性有机溶剂，在高浓度乙醇中全溶，低浓度只能部分溶解
      • 挥发油的气味往往是其品质优劣的重要标志。与空气、光线常接触会逐渐氧化变质，使相对密度增加，颜色加深，失去原有香味并逐渐聚合成树脂样物质不能随水蒸气蒸馏，所以应低温密封保存在棕色瓶中
      • 物理常数和化学常数：相对密度，比旋度，折光率和沸点等还有酸值酯值比重，皂化值是检查挥发油的重要依据
      • 化学反应：与溴，亚硫酸氢钠发生加成，与肼类产生缩合反应，银镜反应，异羟肟酸铁反应，皂化反应，遇碱成盐
    • 提取与分离
      • 提取
        • 蒸馏法（最常用）
        • 溶剂提取法（适用于蒸馏法无法提取）
        • 压榨法（适用于挥发油含量丰富的新鲜药材）
        • 吸附法（常用于对热敏感的贵重挥发油）
        • 超临界流体萃取法
      • 分离
        • 冷冻析晶法
        • 分馏法（先比较碳数，再比较类型，最后看双键）
          • 规律：碳多沸点高，双键多沸点高
          • 含氧单萜的沸点规律（极性大沸点高）：酸，酚，酯，醇，醛，酮，醚
      • 化学系统分离法：乙醚溶解和萃取
      • 色谱分离法
        • 双键多，位于环外，末端顺式吸附力大，双键>三键
    • 鉴定
      • 物理常数
      • 化学常数
      • 官能团
        • 酸碱性
        • 酚类：三氯化铁乙醇
        • 羰基化合物：银镜反应；2，4-硝基苯肼，氨基脲，羟胺等产生结晶
        • 不饱和化合物和薁类衍生物
        • 内酯类化合物：挥发油的吡啶溶液中，加入亚硝酰铁氰化钠及氢氧化钠，红色出现并逐渐消失，说明有α，β-不饱和内酯
      • 色谱检识
        • 薄层
          • 吸附剂：多采用硅胶G或中性氧化铝
          • 显色剂：通用：香草醛-浓硫酸，茴香醛-浓硫酸。官能团显色剂：异羟肟酸铁试剂淡红色（内酯环），2，4二硝基苯肼黄色（羰基），溴酚蓝乙醇黄色（酸类），硝酸铈铵黄色背景上显棕色（醇类）
• 四萜：主要为胡萝卜烃类色素，多萜类化合物主要为橡胶或硬橡胶
• 三萜及其苷类（酸性皂苷）
  • 构成植物皂苷，树脂等重要物质，双子叶中分布最广
  • 提要
    • 酸性皂苷一定是三萜皂苷，三萜皂苷不一定是酸性皂苷
    • 中性皂苷一定是甾体皂苷，甾体皂苷一定是中性皂苷
  • 结构与分类
    • 四环三萜（4-偕二甲基，14-甲基，9/10、8/13-甲基，17位侧链8碳）
      • 羊毛脂甾烷型(羊毛脂烷，羊毛甾烷) 10-β甲基 13-β甲基 17-β
        • 茯苓酸，块苓酸
      • 大戟烷型（甘遂烷）10-β甲基 13-α甲基 14-β甲基 17-α
      • 互为立体异构
      • 达玛烷型 10-β甲基 8-β甲基 17-β
        • 酸枣仁皂苷元
      • 葫芦素烷型（葫芦烷） 9-β甲基 13β-甲基
        • 罗汉果苷Ⅴ（五糖苷，双糖链苷）
      • 原萜烷型 10-β甲基8-α甲基 14-β-甲基
        • 泽泻萜醇
      • 环菠萝蜜烷型（环阿屯烷，环阿尔廷） 三元环
        • 环黄芪醇
      • 楝烷型 侧链4碳
    • 五环三萜（30个c，8个甲基取代，反反反顺）
      • 齐墩果烷型（β-香树脂烷型） 4，20-偕二甲基
      • 乌苏烷型（α-香树脂烷型，熊果烷）19，20-二甲基
      • 羽扇豆烷型 E环为五环
        • 白桦脂醇
      • 木栓烷型 4，5-二甲基
  • 理化性质
    • 萜类和苷类均不具有挥发性。三萜皂苷极性较大，具有吸湿性，多数为无定形粉末，少数结晶，如紫苑皂苷A
    • 游离三萜有固定熔点，其皂苷没有。皂苷有表面活性，其活性有强有弱，与分子的亲脂部分和亲水部分比例有关，少数只产生较弱泡沫，如甘草皂苷
    • 溶血作用
      • 皂苷通常又称为皂毒类，大部分有溶血作用，与红细胞上胆甾醇结合产生沉淀。某些树脂，脂肪酸，挥发油等也有溶血作用，鞣质可以通过凝聚红细胞而抑制溶血。因此判断是否是皂苷引起的溶血可结合胆甾醇法进一步处理
    • 溶解度
      • 分离皂苷首选溶剂含水正丁醇
    • 旋光性
      • 游离及皂苷均有
    • 沉淀反应
      • 皂苷水溶液与一些金属盐类反应，可用于皂苷的分离 酸性皂苷-醋酸铅，中性皂苷-碱式醋酸铅
    • 显色反应
      • 醋酐-浓硫酸反应（Liebermann-Burchard 利伯门-伯查德）
        • 呈黄→红→蓝→紫等变化，颜色变化稍慢，无污绿色
      • 三氯乙酸（Rosen-Heimer）
        • 加热至100℃，显红色渐变为紫色
      • 三氯甲烷-浓硫酸（Salkowski）
        • 三氯甲烷层（上层）绿色荧光，硫酸层（下层）红或蓝色
      • 五氯化锑（Kahlenberg）
        • 显蓝色，灰蓝色，灰紫色等多种颜色
      • 冰乙酸-乙酰氯（Tschugae）
        • 稍加热，显淡红色或紫红色
  • 提取与分离
    • 三萜皂苷提取
      • 醇类溶剂提取
        • 先用醇提，后用系统溶剂法萃取，总皂苷分布在水饱和正丁醇中，游离三萜化合物在三氯甲烷中
      • 酸水解有机溶剂提取皂苷元
        • 可先酸水解再用三氯甲烷或乙醚等提取，或者先用醇类提取皂苷再水解
      • 碱溶酸沉（含羧基的三萜皂苷）
    • 三萜皂苷分离
      • 分段沉淀法
        • 利用皂苷难溶于乙醚，丙酮的特性
      • 胆甾醇沉淀法
        • 皂苷-胆甾醇复合物除杂干燥后用乙醚回流，胆甾醇溶于乙醚
        • 复合物不如甾体皂苷的复合物稳定
      • 色谱分离法
        • 吸附，分配（较吸附好）柱色谱法
        • 大孔树脂柱色谱法（需预处理）（用于初步纯化，分离）：可除去糖和其它水溶性杂质
        • 凝胶柱色谱法
  • 检识
    • 理化检识
      • 泡沫检识
      • 显色反应
      • 溶血试验
    • 色谱检识
      • 薄层色谱
        • 酸性皂苷用中性展开系统时易产生拖尾或效果不好，在展开剂中加入少量甲酸或醋酸克服
        • 显色剂：10%浓硫酸，三氯醋酸试剂，五氯化锑试剂，香草醛-硫酸试剂等
      • 纸色谱
        • 缺点：易得到集中的色点
  • 实例
    • 人参
      • 类型
        • 原人参二醇-A型（达玛烷）：Rb1，Rh2
        • 原人参三醇-B型（达玛烷）：Re，Rg1，Rf，Rh1
        • 齐墩果酸型-C型：Ro（葡萄糖醛酸苷，可与中性醋酸铅沉淀）
      • 总皂苷不溶血，A型抗溶血，BC型溶血
      • 通常皂苷用酸加热水解得不到真正苷元，得到，人参二醇或三醇
      • 人参皂苷一般采用醇溶剂提取，再用正丁醇萃取
    • 甘草
      • 含有甘草皂苷（甘草次酸+2glc-A）也称为甘草酸或甘草甜素和甘草次酸
      • 甘草皂苷难溶于氯仿和乙酸乙酯
      • 甘草酸不易精制，常通过制成钾盐后得精制品
• 类胡萝卜素
• 三萜
• 甾族类
• 角鲨烯