导图社区 新药研发思维导图
新冠疫情下,更多人开始关心医药研发。一款新药是如何炼成的?这个过程涉及致病原因的确定、动物模型的建立、系统性的筛选、临床试验的检验。药物的有效和安全关系每一个人的健康,值得你花时间了解。
编辑于2022-01-15 18:50:58美国质量协会“六西格玛黑带”培训资料:第七章,介绍了常用项目团队管理工具,包括了成人学习 Adult Learning,沟通管理 Communication Management,会议管理 Meeting Management,RACI矩阵,冲突解决 Conflict Resolution,力场分析 Force-field Analysis,群体思维 Group Thinking等内容。同时附有课后习题和答案~
美国质量协会“六西格玛黑带”培训资料:第六章 质量成本和财务管理,介绍了财务敏感性分析,净现值,成本效益分析,投资回收期,资产收益率,投资收益率,质量经济学,质量成本的分类等内容。同时附有课后习题和答案。
美国质量协会“六西格玛黑带”培训资料:第五章,介绍了常用质量管理和计划工具,包括SIPOC 图,SMART原则,三点估算法(Three-point Estimation)(计划评审技术 PERT),甘特图 Gantt Chart,活动网络图 Activity Network Diagram,因果图 Cause-and-Effect Diagram,流程图 Flow Chart等内容。同时附有课后习题和答案~
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新药研发(山火)
发刊词:新药是怎样炼成的?
新药研发的四个难点
不确定性特别大
想开发一个吃了有效的药物非常难
不确定性出现的根本原因,还是因为我们对生命现象的理解还不够
只是有效还不够,还要安全
新药研发的每一步都需要大量的资金支持
临床阶段项目的成功率只有10%
时间紧迫
新药的专利保护期
因为找到一个有效安全的药物特别难,前期投入又特别大,所以各个药企为了防止被抄袭,都会在临床试验前尽早申请专利
药物专利的保护期是20年,审批上市之后能不能把前期巨额资金收回来决定了各个药企能不能继续生存
01 现代制药的基本模式是怎样的?
基石1:找到致病原因/与疾病相关的调控因素
现代制药:二战之后的制药工业模式
在青霉素发现之前,虽然也有不少药物被发现,但是它们的发明人既不知道药物的作用机理,也不知道药物所针对疾病的致病原因
19世纪末,法国科学家巴斯德和德国科学家科赫证实了细菌感染是导致传染病的直接原因,才开启了寻找能杀死或抑制致病细菌生长的药物之路
找到了治病原因,或是能调节和疾病状态相关的生物过程之后,药物研发就不再是漫无目标地误打误撞,而是开始了有针对性的寻找和研发
基石2:建立动物疾病模型
二战之前,科学家想知道某种药是否安全有效,基本上只能直接在患者身上试验,风险非常大
德国生物化学多马克和他的助手,在研究“百浪多息”抗菌药的时候,首次引入了动物模型
目前最出名的动物模型是“裸鼠的癌症模型”。裸鼠是有免疫缺陷的小鼠
动物模型的建立为新药研发提供了迄今为止仍不可替代的研究平台
基石3:使用系统性筛选
弗莱明一辈子只发现了一个青霉素,而十年后,威克斯曼却快速发现了20多个新型抗生素
威克斯曼的独到之处是,从 土壤样品中,成功分离除了各种菌株
第一步,先把各种菌株分离培养出来
第二步,研究它们之间的相互作用
系统性的筛选方法:测试方阵
横向是从土壤里分离出来的菌株,纵向是不同的致病细菌,这样就知道哪些是能抑制病菌生长的菌株,以及它抑制的细菌是哪一种
威克斯曼找到了当时唯一能够抑制结核菌的链霉素,获得了诺贝尔生理学/医学奖
02 为什么说新药研发正处于巨变前夜?
从0到1
用化学手段,设计新药物
每个制药企业都有自己的化合物库,包括各种天然化合物,也包括制药公司自己多年积累起来的人工化合物
这些化合物都有可能成为下一个新药研发项目的设计模板
筛选各种化合物库依然是目前药物研发从0到1的首选
筛选技术的进步
待解决的问题
如何建立庞大的化合物库?
建立了之后,如何快速、准确地筛选出我们想要的化合物?
谁能率先找到最佳解决方案,谁就能带领制药行业从量变走向质变,完成新一轮的产业升级
如何建立大型化合物库
DNA编码分子库
1992年,两位美国科学家第一次提出并成功验证,我们可以用不同序列的DNA片段来给这些化合物进行编码
当我们用组合化学手段来合成分子时,只要想办法把每个不同的分子标记上一段具有序列唯一性的DNA片段,就能在日后通过对这个DNA片段的测序来确定该分子的结构
目前该技术已经进入实用阶段
有了大型分子库,知道了每个分子的结构之后,新药研发行业就进入了一片巨大的蓝海,无数新药很可能就蕴藏其中
如何快速准确地筛选出我们想要的化合物
一个化合物能不能被开发成药物,要考虑的指标很多:“成药性”
是否针对某种疾病有功效?
进入身体后代谢是否稳定?在血液里能停留多久?
毒性大不大?
个体差异如何?
人工智能
目前对成药性各项指标定义和权重分配,都是人做的,电脑只是执行计算。这些都只是“自动化”,不能算“智能”
要真正进入人工智能,我们必须能够让电脑来替我们做决定,让具有神经网络和深度学习功能的电脑来告诉我们,什么样的化合物是成药性最好的化合物
瓶颈:可供学习的数据太少了
全球最大的化学数据库注册了1亿个分子,其中已知熔点的分子大约只有3万个,也就是说,可供学习的数据只有万分之三
总结
今天的制药业,依旧在70多年前奠定的基础上稳步发展。DNA编码分子库和人工智能这样的前沿科技正在展示出巨大的潜力,机遇和挑战都是前所未有的
03 为什么还有那么多病无药可医?
致病原因是怎么发现的
困扰现代人的,大部分是退行性疾病(慢性病),如高血压,糖尿病
我们目前对这些疾病在细胞或分子水平上的致病原因了解还很少
新药研发不是在做产品,而是在做科研
对于遗传疾病用药的研发过程,特别能体现新药研发不是在做产品,而是在做科研
1882年,法国医生菲利普·戈谢医生发现了一种病,1902年,美国病理学家布里尔认为这是一种遗传病
脾脏和肝脏肿大是戈谢病的最独特症状,当时主要以直接消除或缓解症状为目的,头痛医头,脚疼医脚
在这种情况下是不能做药的
基础生命科学研究是现代制药工业的基础
1934年,戈谢病的研究终于取得了突破性进展,深入到了分子水平
法国化学家发现,戈谢病的典型壮壮都是由于“葡萄糖脑苷脂”的脂肪类物质积聚导致的,说明戈谢病很可能是因为葡萄糖脑苷脂的合成或者代谢出了问题,不是合成的量太多,就是降解受到了阻碍
现在还是不能开始做药
1965年,美国生化学家布雷迪团队最终确定,戈谢病患者体内葡萄糖脑苷脂的积累,不是因为生物合成过量,而是它的降解出现了问题
这个团队在葡萄糖脑苷脂的代谢途径上发现了一个新的蛋白质,对于葡萄糖脑苷脂的降解起着非常关键的作用,被称之为“葡萄糖脑苷脂酶”
在戈谢病患者体内,这种酶的活性只有正常人的10%-20%
我们可以合理猜测,最直接的药物治疗方案,就是给患者补充有活性的葡萄糖脑苷脂酶
距离第一例戈谢病患者被记录,已经过去整整83年了,现在才终于可以立项做药了
只有找到了细胞或分子水平上的病变,现代制药工业才可能有针对性地介入,研发出安全有效的新药
从确定了科研的方向到具体把药做出来,还有很长的一段路
1973年,小规模临床试验结果不如人意
分子遗传学研究终于把发病原因搞清楚了:位于1号染色体上的葡萄糖脑苷脂酶的基因发生了功能缺失性变异,根据具体变异的不同戈谢病又被细分成I型,II型,III型
1981年,成立了健赞公司,主打戈谢病药物,工业界才正式开始介入
最新研究结果显示,早期葡萄糖脑苷脂酶的临床试验失败,很可能是因为血液中的天然葡萄糖脑苷脂酶不能进入到体内的特定部位,所以不能正常工作
需要用化学的方法对葡萄糖脑苷脂酶进行结构上的微调
第一代葡萄糖脑苷脂酶替代药物hauler10年,于1991年在美国上市
第二代戈谢病特效药伊米苷酶是1995年上市的,采用生物工程技术工业化生产,根本性地改变了戈谢病的治疗
04 新药研发项目怎样才能成功立项?
动物模型
如果说基础科研的突破为新药研发的项目指明了方向,那动物模型和系统筛选,就位新药项目的立项铺平了道路
动物模型的”金标准“
低成本
它在很大程度上决定了项目成本
“通量”大
在一定的时间里,这个模型能测试的化合物数量
通量大小决定了项目的推荐速度
系统筛选
现代制药的解决方法,是把筛选模式再分了好几个层次,从低成本、高通量的体外筛选开始,逐步向高级的动物模型递进
生物化学测试
细胞层面筛选
小白鼠试验
治疗2型糖尿病的一线药物:西格列汀
动物模型:小鼠的葡萄糖耐受试验
2000年前后,科学家发现一种特殊的蛋白质二肽酰肽酶4(DPP4),和血糖调控有关系,只要抑制了这个蛋白质的活性,血糖就能降下来
有效性筛查
默沙东在DPP4项目上,第一轮测试新化合物对DPP4活性的抑制
一个有经验的实验员每周测定上千个化合物
体外测试之后,把表现好的化合物挑出来,去做动物实验
先做药代动力学实验,看这个化合物给小鼠吃下去之后都去哪儿了,吸收了多少,有多少比例进入了血液循环,能在血液里面呆多久
结合之前的体外实验数据,推断这化合物在什么剂量下应该出现药效,再用葡萄糖耐受试验区做核实
安全性筛查
特异性反筛选
把我们不要的东西剔出去,比如有毒副作用的化合物
通过体外测试,我们先找出对DPP4有抑制作用的化合物,然后做特异性反筛选,也就是把这当中对其他蛋白质也有抑制作用的化合物剔除出去
因为抑制其他蛋白质,大部分情况下就是DDP4抑制剂的“副作用”了
随着项目的进展,化合物的反筛选还要经过好几轮
现代制药在安全性方面的要求是极其严格的,和安全性相关的反筛选,步骤一般都要超过和药效相关的筛选
动物的安全评估试验 (百万美元数量级实验)
当时,所有大药企都在研发DPP4抑制剂,默沙东并不是第一个立项的,但是默沙东能率先推出西格列汀,关键就在于对安全性的“特异性反筛选”这一步
默沙东发现两个和DPP4很类似的蛋白质,DPP8和DPP9,认为它们可能和毒副作用相关,并很快就拿到了有说服力的实验数据
于是,默沙东建立了这两个蛋白盒子的特异性反筛选,并把这个反筛选设置在了整个化合物筛选流程的前期,这样就可以尽早把有毒副作用的化合物剔除出去,消除后患
2006年10月,西格列汀成功上市,成为默沙东历史上最成功的创新药物之一,年销售峰值高达70亿美元
05 新药研发的第一个化合物从哪里来?
新药立项第一步
新药研发的第一步往往开始于“发现”和“发明”之间
发现:案例分析
他汀类药物
降低胆固醇,是历史上卖得最好的药物
最直接的方法就是抑制体内胆固醇的合成
胆固醇的合成需要HMG-CoA还原酶,抑制这个酶的活性,就可以干预胆固醇的化学合成
打开突破口的第一个化合物是被发现的
日本科学家远藤章突发奇想
胆固醇的生物合成是许多微生物赖以生存的生命线,那么反过来,通过抑制还原酶,进而抑制胆固醇合成就很可能成为另一些微生物的“化学武器”
远藤章筛选了6000多种不同的微生物,终于在1973年找到了一个天然的还原酶抑制剂,把它命名为“美伐他汀“
第二个化合物是比葫芦画瓢
默沙东筛选了5000多个微生物发酵液的样品,1978年也发现了一个和美伐他汀几乎一样的天然的还原酶抑制剂,把它命名为“洛伐他汀”
洛伐他汀经过进一步化学修饰而发明的辛伐他汀,有更好的药效,成为默沙东历史上的头号大药
天然产物直接成药虽然不是很常见,但绝非个例
发明:案例分析
根据DPP4蛋白的反应机理,从头设计新化合物,实现对这个反应的抑制
我们最终找到的那个化合物,在业界被称为Hit,国内一般把它翻译成“苗头化合物”
缺点:这个方法只适用于几类我们研究得比较透彻的蛋白质
和天然产物相比,人工设计的Hit后续研究的优化工作量比较大
中间地带:既是发明又是发现
“西格列汀”分子是默沙东的化学家设计出来的,模板是从默沙东的化合物库里筛选出来的
06 怎样保证药物既有效又安全?
药物化学
找到了值得优化的化合物之后,优化这个化合物,直到最终研发出新药
药化的终极目标很明确:让药物既有效又安全
药物化学家的主要精力是思考如何设计能成药的新化合物。通过构效关系研究,药物化学家试图在有效性和安全性所允许的结构空间里,设计出新型的药物分子,这是药物研发科研模式的核心
有效
构效关系研究
研究化合物结构和药效的关系
先拿到一个化合物,这个化合物在前期工作里已经被确认,是值得继续修改和优化的,我们把它叫做“先导化合物”
一般药化团队会认为地把这个化合物分成几个部分分别优化,然后再检验整体优化的效果
如何提高化合物的有效性
看“靶点”上的活性有没有提高
案例:顺尔宁(治疗哮喘)
1930年代,“白三烯”和体内的白三烯受体结合,会让血管强烈收缩,诱发哮喘
1970年代膜,业界逐渐接受了一个大胆假设,如果有药物可以组织白三烯和它的受体结合,也许可以治疗哮喘——“白三烯受体拮抗剂”
默沙东立项研发药物,对于这个项目来说,检测药物的有效性,就是检测各种化合物在组织白三烯和受体结合的时候,活性够不够强
1980年代中期,默沙东的药化团队完成了先导化合物的优化,把第一代的两个白三烯受体拮抗剂候选药物先后腿上了临床试验,一个做口服药,一个做吸入药
问题是,这两个化合物的药效远没有达到临床应用的标准。原因之一是口服或吸入后进入血液的药物成分太少了,所以药效不好
1989年,默沙东第二代白三烯受体拮抗剂候选药物进入临床试验,达到了预期的药效
问题是,在高剂量的安全评估试验中,候选药物引起小鼠肝部肿大,临床试验被叫停
安全
安全窗口/安全指数
最高无副作用剂量和最低有效剂量的比值,在这两个剂量之间,药物是既有效又安全的
安全窗口越大的药物,安全性及越好
“化疗药物的安全窗口都很小”显得更内行
案例:顺尔宁
小鼠肝脏肿大的原因是肝脏里的过氧化物媒体增殖引起的
需要回到构效关系的研究中
此时的研究重点是,化学结构和副作用的关系(研究怎样的化学结构,不会引起过氧化物酶体增殖)
1991年,第三代白三烯受体拮抗剂进入临床试验,它的安全窗口接近100倍!
一般的癌症化疗药物的安全窗口只有2倍
1998年,哮喘药顺尔宁上市,成人及六岁以上儿童被批准可以使用
结构空间
能同时满足“有效”和“安全”两条标准的分子结构如果存在,那就应该不止一个,而是一个集合,这个集合被称之为“结构空间”
结构空间的存在与否与大小由药物靶点本身的性质决定
有的靶点根本没有安全窗口,只要你对这个靶点进行化学干预,必然会出现毒副作用,所以这些靶点是不能用药的
理论上,这个结构一定存在,但能不能找到,在很大程度上取决于先导化合物的结构
如果先导化合物把整个团队带偏了,就会走很多弯路,甚至找不到这个既安全又有效的结构空间
07 为什么说知识产权是制药工业的生命线?
药物发明专利
在临床实验之前,要先申请药物发明专利,这被视为“制药工业的生命线”
案例
2011年美国吉利德科学公司花了110亿美元收购了一家小型生物医药公司Pharmasset
这家小公司有一个代号叫做PSI-7977的试验药物,正在进行以丙型肝炎为适应症的临床实验,初步效果很不错,但是最后能不能成药还是个未知数
吉利德公司花了100多亿美元,买的不是技术,也不是这个化合物,而是买下了原本属于Pharmaset的几份法律文件:PSI-7977的化合物发明专利以及其他相关的专利
当时华尔街分析师预计,就算这个药物能顺利上市,峰值销售额也大约在36亿美元
2013年底,PSI-7977在美国获批上市,取名“索非布韦”,用来治疗丙型肝炎
2014年底,索非布韦的销售额突破了百亿美元,成为超级重磅大药;2015年,总销售额高达191亿美元,创下了小分子药物年销售额的新纪录
PSI--7977这个化合物本身就值几万块钱,而把它用作丙肝治疗药物的专利却值百亿美元
知识产权保护的重要性
药企能挣钱不是因为这个药物本身值很多钱,而是因为,药企拥有了在专利保护期内独家销售这种药物的权力
离开了专利保护,药物本身的价值不足以维持创新研发的投入,所有创新药企都会破产
正是因为有知识产权的保护,经济的高速发展才能持续
一方面,它保证了创新和发明人的回报
一方面,它能吸引更多的资本投入到创新和发明中来,构成高速发展的良性循环
申请专利的条件
新颖性
有原始设计
有用
做过一些基本测试,表明这个分子的潜在应用价值
不明显性
对于这个领域的专家来说,这个发明不是显而易见的
药物发明专利的申请一定是在开始临床试验之前的
后续专利药(Me too drugs)
你可以以已有专利的化合物结构为基础进行修改,知道专家们认为你得到的结果不再能直接推断出来,这个时候你的发明才可以申请专利
因为有原创药的前车之鉴,它们可以少走一些弯路,比较适合中国目前的国情
仿制药只能在原研药物专利保护期过后,才可以进行生产和销售
目前的药物专利保护期是20年,从申请专利的时候开始计算,不是从药物上市的时候开始计算
08 制剂研究能让药物更加有效和安全?
制剂
构成各种剂型的内涵就是制剂
同一种药,有的是胶囊,有的是颗粒,有的要口服,有的要注射
有效成分不变,只改变制剂,不但可以提高药效,降低毒副作用,还有可能扩大药物的适用范围
案例:癌症化疗药物紫杉醇
1960年,美国科学家提取出紫杉醇,发现紫杉醇能有效抑制癌细胞的分裂,有很强的抗肿瘤活性
制药过程中,面临难题
紫杉醇的分子很难溶于水,很难被人体吸收,直接口服或者静脉注射都不行
紫杉醇的分子结构非常复杂,如果用药化的方法,改变分子结构,会划掉高昂的成本的大量的时间
科学家在不改变药物活性成分的前提下,通过药物制剂研究,提高药物的疗效和安全性
必须加入助溶剂,帮助紫杉醇溶解,使它能够通过血液循环到达癌症发病的位置
聚山梨醇酯,达到一定浓度后能在水中自动聚集成纳米级的微球,把不溶于水的药物分子包裹在里面,形成稳定的溶液,这种溶液就可以用于静脉注射了
1993年,紫杉醇静脉注射被批准上市,用于多种不同癌症的化疗
研究发现,加入助溶剂后,又出现了一些新的毒副作用
2005年,美国加州的一家小公司成功开发了一种新型制剂:白蛋白结合型紫杉醇,这个新型的制剂被批准用于联合化疗失败、或者辅助化疗后六个月内复发的乳腺癌治疗
白蛋白和紫杉醇结合后,形成了可溶性的纳米颗粒,能用于静脉注射
具有肿瘤靶向性
虽然紫杉醇的化合物专利早已过期,但是这个新型制剂却是有专利保护的,又成了保护期内的独家垄断
2010年,收购价格超过70亿美元
新型的制剂能获得专利保护,延长和提高药物的市场占有率,也是药企商业利润的重要保证
药物制剂要考虑的因素
添加各种辅料,加快或减慢药物的溶解、促进药物吸收等
在大多数情况下,口服药是创新药制剂研究的首选
用药方便、患者依从性高、生产运输和存放成本低
提高药物的吸收效率
用“口服生物利用度”这个指标来衡量
口服药物后,血液中累积的药物量,只有先沟通剂量下静脉注射的一半,那么这个药物的口服生物利用度就是50%
影响因素
药物分子本身的理化性质
各种添加剂的理化性质
药物形状、大小和外壳
很多药物是不能掰开或者捣碎了再吃,必须完整吞咽,才能获得和临床试验一样的效果
药物稳定性
温度、湿度、氧化和光照等因素对药物的影响,以及可能形成的降解产物
药效的持续时间
长效缓释药物是制剂研究的一个重要方向
药效不是越长就越好
对于口服药物,每天一次,一次一片是最理想的
不是所有药物都可以做成口服制剂的
09 为什么临床试验的成功率那么低?
问题在于如何把动物实验结果在人体上再现
临床试验最重要的目标
验证化合物在人体的有效性
临床试验完成的任务,就是把临床前的基础医学研究,连接过渡到临床医学
原则上说,人不是小白鼠,很多结果根本不可能重复出来,这是新药研发中绕不过去的、最大的一道坎,也是临床试验成功率低的根本原因
案例:百忧解
看一般的药物有没有效,我们都能找到那个“硬指标”,比如血压,血糖和血脂
衡量抗抑郁药的效果,只有“软指标”
“小鼠强迫游泳测试”
把小白鼠放到一个装有很多水的容器里,小白鼠会挣扎但是没法逃脱。实验人员会记录它从一开始的挣扎到最后放弃的时间
这个测试属于“行为绝望模型”的一种
基本假设:受试动物挣扎的时间和强度与它的求生欲望直接相关
临床前研发阶段,百忧解的团队发现,在安全剂量下,服用百忧解越多的小鼠,挣扎的时间越长、越努力
临床一期:安全评估
由健康的志愿者完成
成功率60%左右
临床二期:看这个药物在人体中到底有没有疗效
新药研发中最关键的一步
成功率下降到30%;一期二期合在一起,成功率不到20%
百忧解团队给受试者准备了专门的日记本,规定受试者每天必须写日记,记录自己的所见所闻,食欲,睡眠,情绪等。试验结束之后,通过分析这些日记的内容来判断药物治疗是不是有效
百忧解的第一个二期临床试验失败了,心理暗示的安慰剂效应影响太大了
1986年,百忧解在比利时成功上市,直到2017年,它在抑郁症的治疗药物中仍排名第三
10 新药上市以后就万事大吉了吗?
临床三期:
在药物上市之前,保证有效和安全的前提下,尽量扩大药物的适用范围
比如不同年龄的患者、不同性别的患者、不同人群的患者、患有其他基础病的患者
无论是从公众健康的角度还是从商业利益的角度出发,适用范围广,才能最大限度地发挥这个药的作用
三期临床的成功率接近60%
三期临床失败的一大原因,是疗效没有达标,占55%
失败的第二大问题:安全问题,占14%
这牵扯到统计结果和样本数量的关系
因为二期的目的是看疗效,所以临床团队一定会挑选“最有可能看到疗效”的受试者
如果在这个最典型的患者群体中都观察不到疗效,再继续推进这个项目显然就没有意义了
但是看到了有统计意义的疗效,也不代表它对所有患者都有效果
三期临床一般持续时间长,非常烧钱,占据了大量的资源
如果三期临床顺利通过了,就可以向监管部门申报上市了
临床四期
对已上市的药物进行监控和验证
在某些特殊情况下,临床试验的数据可以由不同方式的解读
这个时候临床四期就很有必要了
案例:万络
治疗:急性的疼痛;骨关节炎患者的长期用药
万络在短期使用时,所有相关数据都没有显示不良心血管事件方面的问题,但是长期用药还是有一点点疑问的
需要拿万络和安慰剂做一个长期服药的比较,但是这样的实验设计存在伦理问题
在骨关节炎患者中,有一半人要吃一年以上的安慰剂,并且不能接受其他的治疗,这存在伦理问题
当时也有一项初步研究结果认为,万络可能降低大肠腺瘤性息肉的复发,这是个慢性的过程,试验的时间会比较长,同时也没有伦理问题,因为市场上没有治疗大肠腺瘤性息肉的药物
因此,他们选择了这个适应症的额患者当做安慰剂的对照组
结果:连续服用18个月后,心血管事件的发生率,在万络组和安慰剂组之间开始出现了差异。不良心血管事件在万络组中略有升高:安慰剂组2%,万络组4%
2004年9月30日,默沙东宣布万络存在安全隐患,默沙东主动撤出市场,随后默沙东股价暴跌27%,之后的十几年,默沙东为万络支付的赔偿金,已经超过了85亿美元,损失惨重
药企的社会责任
默沙东的创始人乔治·默克:我们永远不应该忘记制药是为了人,而不是为了利润,利润是随之而来的。。。我们记得越清楚,利润就来得越多
11 新药研发未来最重要的发展方向是什么?
精准医疗
新药研发未来最重要的发展方向
这个治疗方式和我们以往用的统计思维刚好相反,它是针对患者个体定制的医疗模型,而不是统计结果的通用模板
精准医疗的前提是精准诊断
2003年,人类基因组项目终于完成
2015年,个人基因全序列测定的杰哥已跌破1500美元
2020年,许多专门做测序的 公司,已经愿意Wie客户提供免费的核算测序
快速、精准和廉价的商业化核酸测序技术为精准诊断和治疗奠定了基础
案例:2017年获批的“融合抗原受体疗法”CAR-T
2012年,艾米丽成为首位接受融合抗原受体试验治疗的儿科患者
从艾米丽的血液中,提取她自身的免疫细胞,进行体外培养,再用生物工程技术对这些免疫细胞进行专门修饰,把一个特殊的基因植入进去
这些经过修饰的免疫细胞,交融合抗原受体,这些免疫细胞可以识别艾米丽体内的癌细胞
经过处理的融合抗原受体,被重新植入患者体内。14天后,艾米丽体内的癌细胞不见了
正是因为个体化的精准医疗,必须一个患者一个患者地施治,这就脱离了大众市场,不可能通过量产来降低成本
严峻挑战
现代制药商业模式:高投入,高风险,力争高回报
30年前,新药研发的热门领域是高血压,高血糖和高血脂
一个药可以用在绝大部分患者身上,市场回报巨大
30年前,癌症药物不热门
1. 基础研究没有突破性成果
2. 癌症本身多样性造成了市场碎片化,盈利有限
1990年代,免疫学有了重要突破,开辟了“肿瘤免疫疗法”新领域
不同癌细胞之间存在一个共性的“免疫逃逸机制”
基于此,可瑞达(K药)和欧狄沃(O药)被研发出来
K药的适应症中,有一条是“可用于具有特定遗传特征的任何实体肿瘤治疗”
特定遗传特征说的是核酸测序
不过,这个特定的核酸序列可能共存于多种癌症患者,不限于个体
2018年,发现肿瘤免疫疗法机制的科学家获得了诺贝尔生理学或医学奖
精准医疗并不是单一维度地追求个体化,也不排除对个人之见共同性的探索
推荐文献:《One drug to cure them all》