药理学21：解热镇痛药思维导图

根据高等教育出版社出版的《药理学》第21章解热镇痛药整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

解热镇痛药

• 概述
  • 一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物
  • 多为有机酸类的化合物
  • 被归入NSAIDs，机制与GC等不同
• NSAIDs共同的作用特点
  • 药物作用机制
    • 理化因子、损伤因子、生物因子、细胞因子等都可以激活PLA2和AHA水解细胞膜磷脂，生成AA，AA进一步被COX催化 加氧生成PG
    • 下丘脑PGE2增多，可以诱导体温调定点升高，使得产热增多，散热减少，体温升高
    • 在炎症过程中，PG与缓激肽等协同诱导炎症出现，使得血管扩张和组织水肿
    • COX
      • COX-1
        • 结构型
        • 存在于血管、胃、肾等组织中
        • 参与血小板聚集、胃黏膜血流、胃粘液分泌、肾功能等的调节
        • NSAIDs的抗血栓作用以及多数不良反应可能与COX1有关
      • COX-2
        • 诱导型
        • 参与炎症的发生
        • NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与COX2有关
        • 选择性COX2抑制药虽然可以减少抑制COX1所带来的胃肠道反应，但是也会导致心血管系统的不良反应
      • NSAIDs的抗炎作用是通过抑制COX，使得PG合成减少，同时也可能与抑制某些细胞黏附分子的活性表达有关
  • 药理作用
    • 解热作用
      • COX2催化产生的PGE2可作用于下丘脑体温调节中枢，从而降低体温调定点
      • 在发热人群中，体温调定点升高，因而可以用NSAIDs药物解热，但是正常人则没有降温的作用
      • 由于NSAIDs抑制的是COX2的作用，因此向下丘脑微量注射PGE2导致的体温升高不能被NSAIDs抑制
    • 镇痛作用
      • 可以减轻慢性钝痛，但是对急性锐痛、创伤剧痛以及平滑肌绞痛无效
      • 不会产生欣快感以及成瘾性，主要用于组织损伤和炎症导致的疼痛
      • PGE2和PGI2可以提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，当他们被抑制合成以后可以使得PG减少而减轻疼痛
      • 此作用机制可以说明为何NSAIDs对创伤因子直接刺激感觉神经末梢导致的剧痛无效
      • NSAIDs的作用部位主要在外周，但发现他们也可以通过脊髓和其他皮质下中枢发挥镇痛作用
    • 抗炎作用
      • PG在局部产生以后，可以促进血管扩张，促进白细胞趋化，与缓激肽等共同促进炎症加重
      • PG合成被抑制以后，可以使得炎症减轻
      • NSAIDs可用于治疗风湿性和类风湿性关节炎，只能治标不能治本
• 水杨酸类
  • 阿司匹林
    • 药理作用与临床应用
      • 解热镇痛
        • 能使得发热者的体温降到正常，但是对正常人没有影响
        • 对轻中度体表低强度疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效，对内脏型疼痛无效
        • 长期应用没有耐受性和成瘾性
      • 抗风湿
        • 在使用最大剂量以下有明显的抗炎抗风湿作用
        • ESR下降，常用于诊断性用药和治疗
      • 抗血栓形成
        • 血小板可以在TXA2的诱导下聚集
        • 血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化AA生成TXA2
        • 阿司匹林通过与COX-1丝氨酸羟基结合共价不可逆抑制COX-1的活性，干扰TXA2的生物合成，进而使得血小板和血管内膜的TXA2合成减少
        • 由于血小板的寿命只有十天左右，且没有合成蛋白质的能力，不能快速更新COX-1，因此只要每天给予小剂量的阿司匹林就可以显著减少TXA2的水平
        • 小剂量阿司匹林可以用于预防和治疗心肌梗死、冠状动脉硬化性疾病、手术后有血栓形成以及视网膜栓塞引起的发作性单侧性视力丧失（黑朦）
      • 潜在的抗肿瘤作用
        • 对消化道肿瘤可能有较好的预防和治疗效果
    • 体内过程
      • 口服后迅速通过胃肠黏膜吸收
      • 血液中主要以水杨酸形式形式存在
      • 水杨酸与血浆蛋白的结合率较高，某些药物，比如甲状腺素、青霉素、苯妥英钠、磺吡酮、胆红素、尿酸和NSAIDs中的其他有机酸类能够竞争性的置换阿司匹林，进而提高游离血药浓度
      • 阿司匹林主要经过肝代谢，肾脏排泄，在碱性尿液中排出速度大大增加，可使用碳酸氢钠碱化尿液解毒
    • 不良反应
      • 胃肠道反应
        • 对胃黏膜有直接的损伤作用
        • 能够抑制COX-1，干扰PG（主要为PGE2）合成，从而降低胃黏膜的保护功能
        • 大剂量的阿司匹林可以刺激延髓催吐化学感受去兴奋而产生恶心和呕吐
        • 通常饭后服用本药以减轻对胃黏膜的刺激作用
      • 过敏反应
        • 少数病人可出现荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应
        • 罕见过敏性的“阿司匹林哮喘”
        • 哮喘的发生可能是因为抑制了COX，进而抑制了PGE的合成，从而减弱了PGE对支气管平滑肌的松弛作用以及对抗组胺所引起的支气管收缩的能力
        • 此外，COX的抑制使得脂氧合酶活性相对升高，白三烯合成增加，诱发哮喘的发生
      • 凝血障碍
        • 一般剂量下长期使用可以抑制血小板聚集功能，使得出血时间延长
        • 大剂量可以抑制肝脏合成凝血酶原，维生素K可以防治出血
      • 水杨酸反应
        • 用药过量时出现中毒反应
        • 表现为
          • 头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等
          • 甚至出现惊厥和昏迷
        • 此时需要静脉滴注碳酸氢钠以碱化尿液，加速阿司匹林的排出
    • 药物相互作用
      • 与香豆素类抗凝血药物、磺酰脲类降血糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素等合用，会发生血浆蛋白的置换，、增强上述药物作用，比如延长出血时间、导致低血糖反应、诱发胃溃疡等
      • 妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌从而增强其毒性，与呋塞米竞争肾小管分泌系统而使得水杨酸排泄减少而造成中毒反应
      • 氨茶碱或者其他碱性药物（如碳酸氢钠）可降低阿司匹林的疗效，酸性药物可使得水杨酸盐的血药浓度增加
      • 阿司匹林与布洛芬等非甾体类抗炎药合用时，可使得后者的血药浓度明显降低，胃肠道不良反应增加
  • 阿司匹林-赖氨酸复盐
    • 作用及作用机制与阿司匹林相同，是目前较为理想的解热镇痛抗炎药
    • 易溶于水，所以适于肌内及静脉注射
• 苯胺类
  • 概述
    • 非那西丁使用最早，但是毒性较大，目前只在复方制剂中使用
    • 其余药物均为对乙酰氨基酚（扑热息痛）的衍生物
    • 目前，扑热息痛是用量最大的解热镇痛类药物之一
  • 对乙酰氨基酚
    • 药理作用
      • 解热镇痛作用于阿司匹林相当，但是抗炎作用极弱
    • 临床应用
      • 解热镇痛
      • 但是没有明显的胃肠道刺激作用，适合用于不宜使用阿司匹林的头痛发热病人
    • 体内过程
      • 口服容易吸收
      • 绝大部分药物在肝脏与葡糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物
      • 较高剂量时，上述代谢酶饱和以后，药物可经过肝微粒体混合功能氧化酶代谢为N-乙酰基-对苯醌亚胺，是一个有毒的代谢中间体，可与GSH结合而解毒，当GSH耗竭时，可以共价键形式与肝肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，从而引起肝细胞、肾小管细胞坏死
    • 不良反应与注意事项
      • 对乙酰氨基酚为非处方药
      • 偶见皮肤黏膜过敏反应
      • 长期使用极少数病人可有肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎
      • 过量误服可导致急性中毒性肝坏死
    • 药物相互作用
      • 与肝药酶诱导药（如巴比妥类）合用时，容易发生肝毒性反应
      • 可延长氯霉素的半衰期，并增加其毒性
• 吲哚衍生物及其类似物
  • 吲哚美辛
    • 很强的非选择性COX抑制药
    • 抗炎、镇痛、解热作用强大
    • 不良反应多而严重
    • 药理作用
      • 临床主要用于其他药物疗效不显著或者不能耐受的患者，比如恶性肿瘤引起的发热，其他药物不能控制的发热
      • 对关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊柱炎等效果比较好
      • 对痛经也有较好的疗效
      • 对新生儿动脉导管未闭或早产儿，通过静脉注射，能够促进动脉导管的闭合
    • 体内过程
      • 口服吸收迅速而完全
      • 血浆蛋白结合率为90%
      • 主要经过肝代谢，并以葡萄醛酸化或乙酰化形式由肾排泄
    • 不良反应
      • 常用量不良反应发生率高达35-50%，20%的病人必须停药
      • 出现眩晕、前额痛、精神障碍等CNS不良反应发生频率最高
      • 厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠道反应次之
      • 也可以出现皮肤黏膜过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等，罕见AA
    • 禁忌症
      • 孕妇、从事危险或精细工作人员或有精神病、癫痫、活动性胃炎、十二指肠溃疡病人禁用
  • 舒林酸
    • 为吲哚类似物，具有亚砜样结构
    • 在体内转变为硫醚样化合物而发挥强大的COX抑制作用
    • 本药在吸收入血前较少被胃肠道黏膜转化为活性代谢物，因此胃肠反应的发生率较低
    • 肾毒性和CNS不良反应发生率也低于吲哚美辛
• 丙酸类
  • 目前临床应用较广
  • 包括萘普生、布洛芬、非诺洛芬、酮布芬、氟比洛芬等
  • 体内过程
    • 口服吸收、血浆蛋白结合律高、肝脏代谢、肾脏排泄
  • 药理作用与临床应用
    • 非选择性抑制COX
    • 抗炎作用突出
    • 萘普生的效价强度是阿司匹林的20倍，布洛芬和非诺洛芬的效价强度与阿司匹林相当，但胃肠反应发生率低于阿司匹林
    • 主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑囊炎的治疗，也可用于痛经的治疗
  • 不良反应
    • 少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕、视力障碍等不良反应
• 选择性COX-2抑制药
  • 概述
    • 包括美洛昔康、塞来昔布、尼美舒利等
    • 临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎以及其他炎症性疼痛
    • 会增加心血管事件的发生概率
  • 美洛昔康
    • 口服吸收快，经过肝脏代谢，肾脏排出
    • 效价强度高于吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸
    • 对风湿性关节炎、骨关节炎、类风关、神经炎、软组织炎等都有较好的抗炎作用，而对血小板聚集功能无明显影响
    • 长期应用，为您阿莫损伤以及胃肠出血发生率远低于萘普生以及双氯芬酸缓释片
  • 塞来昔布
    • 口服吸收好，血浆蛋白结合率高，肝脏代谢，肠道中排出为主
    • 主要用于骨关节炎、类风关、牙痛症的治疗
    • 不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs
  • 尼美舒利
    • 较高的选择性
    • 抗炎作用强而不良反应较小
    • 口服后吸收迅速而完全
    • 血浆蛋白结合率达到99%
    • 主要用于类风关、骨关节炎、呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔炎症的治疗
    • 偶有消化道不良反应出现，但是轻微而短暂
• 其他解热镇痛抗炎药
  • 具有较强的抗炎作用，主要用于风湿类疾病的治疗
  • 吡唑酮类
    • 安替比林、氨基比林、安乃近、保泰松
    • 保泰松
      • 吡唑酮类衍生物
      • 抗炎抗风湿作用较强，解热作用较弱
      • 口服吸收完全，血浆蛋白结合率高，肝代谢肾排泄
      • 不良反应多、程度严重且发生率高
      • 常见胃肠反应、肝肾损害、过敏反应、血细胞减少、AA、水钠潴留、干扰甲状腺功能等，临床已经少用
      • 目前仅作为抗炎和抗风湿和急性痛风的备选药物
  • 灭酸类
    • 双氯芬酸（扶他林）
      • 属于非选择性COX抑制药，效价强度大于吲哚美辛，具有显著的抗炎镇痛和解热作用
      • 口服吸收率50%，血浆蛋白结合率99%
      • 可在话也囊中蓄积，肝内代谢，代谢物经过肾和胆道排泄
      • 一般作为风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎等治疗的备选药物
      • 钠盐溶液可以通过滴眼的方式用于预防白内障摘除术后的炎症发生
      • 不良反应发生率为20%，主要为上腹不适、胃肠出血和穿孔、氨基转移酶升高、头晕和皮肤黏膜过敏反应，也可见体液潴留和水肿等