药理学25：抗心律失常药思维导图

根据高等教育出版社出版的《药理学》第25章抗心律失常药整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

抗心律失常药

• 概述
  • 心律失常的分类
    • 缓慢型
      • 阿托品、异丙肾上腺素
    • 快速型
      • 房性期前收缩、房性心动过速、房扑、房颤、阵发性室上速、室性期前收缩、室速、室颤
  • 抗心律失常药物通常也有促心律失常的作用，需要谨慎使用
• 心律失常的电生理学基础
  • 正常心肌电生理
    • 心肌细胞膜电位的离子基础（见生理学血液循环）
      • APD：动作电位时程，从0相到3相
      • 快速激活延迟蒸馏加电流Ikr是心率减慢时的主要复极电流， 缓慢激活延迟整流钾电流Iks是心率加快时的主要复极电流
      • 临床上III类抗心律失常药物缩塔萝尔、多菲利特等可以选择性抑制Ikr而明显延长APD
    • 快慢反应电活动（见生理学血液循环）
      • 慢反应细胞的静息电位比快反应细胞要小
      • 某些病理情况下，如心肌缺血、缺氧，药物中毒等，可使得膜电位减小，可使得快反应细胞表现出慢反应电活动
    • 膜反应性
      • 是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率之间的关系，与钠离子电流有关，代表钠通道的活性，是决定传导速度的重要因素
    • 有效不应期
      • 复极到-60mv时，细胞才能产生可扩布的动作电位，在此之前都是有效不应期ERP
      • 通过延长ERP可使得更多异常冲动落入ERP而减少心律失常
  • 心律失常发生机制
    • 冲动形成障碍
      • 异位节律点兴奋性升高
        • 影响自律性的因素
          • 阈电位和最大舒张电位之间的差值
            • 迷走神经兴奋可增大舒张电位，抗心律失常药
          • 4期自动去极化的速度
            • 低血钾、β受体激活、心肌纤维牵张、酸中毒、心肌部分去极化（损伤）
        • 可通过β受体阻断药和抗心律失常药物治疗
      • 后去极和触发激动
        • 后去极是指在一个AP中0相之后又出现一个去极化，频率快，振幅小，电位不稳定，如果产生可扩布的AP则为触发激动
        • 分类
          • 早期后去极EAD
            • 多发生于AP的2相或3相
            • 主要是由于钙离子内流增多所致
            • 复极化时间过长（常QT间期）容易发生，心率减慢时加重
            • 与尖端扭转型室速Tdp有关
            • CCB可抑制EAD，利多卡因则通过促进3相钾离子外流，加速复极化，预防和消除EAD
          • 延迟后去极DAD
            • 发生于4相，是细胞内钙超载诱发钠离子短暂内流所致
            • 心率加快可使之恶化
            • 与强心苷中毒、儿茶酚胺、心肌缺血引起的心律失常有关
            • CCB和NCB可抑制DAD
    • 冲动传导障碍
      • 传导减慢、传导阻滞
        • 阿托品纠正
      • 折返形成
        • 心脏某个部位发出的一个冲动沿着球形心脏的环形通路传播引起的兴奋除极，再折返回到其起源部位，并可以再次发出冲动，兴奋心脏的反复循环的现象
        • 促进折返形成的因素
          • 环形传导通路的存在
          • 在环形通路的某一点上存在单向传导阻滞，使得该方向传导终止
          • 回路传导时间足够常，逆行冲动不会进入单向阻滞区的不应期
          • 邻近心肌组织的ERP长短不一
        • 折返的后果
          • 期前收缩
          • 阵发新室上速或室速
          • 房扑房颤室颤
        • 消除折返的药物通常是通过进一步减慢传导，使得单向阻滞变为双向阻滞
• 抗心律失常药物的分类（Vaughan Williams分类法）
  • I类：钠通道阻滞药
    • IA类：适度抑制钠内流，也抑制钾外流和钙内流，降低自律性，减慢传导速度，延长APD
      • 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺
    • IB类：轻度抑制钠内流，缩短APD
      • 利多卡因、苯妥英钠、美西律
    • IC类：明显抑制钠内流，降低自律性，减慢传导
      • 氟卡尼、普罗帕酮
  • II类：β肾上腺素受体阻断药
    • 通过抑制β受体间接影像离子流，对于慢反应细胞可抑制钙离子内流
    • 普萘洛尔
  • III类：延长APD的药物（钾通道阻滞药）
    • 胺碘酮、索他洛尔
  • IV类：CCB
    • 抑制慢反应细胞的去极化和自律性，抑制触发激动，减轻钙超载
    • 维拉帕米、地尔硫卓
  • 未列入该分类
    • 地高辛：治疗房颤和阵发性室上速
    • 腺苷：室上速
• 常用的抗心律失常药
  • I类药 钠通道阻滞药
    • IA类药
      • 概述
        • 本类药物阻滞激活态或不应态的钠通道，通过结合于通道的α亚单位来发挥作用，因此具有使用依赖性阻滞的特点，能够阻滞高频兴奋的心肌，而对正常的心肌几乎没有影响，抑制动作电位0相去极化的速率
      • 奎尼丁quinidine
        • 奎宁的右旋体
        • 药理作用与基质
          • 适度阻滞心肌细胞膜钠通道
          • 抑制钾外流和钙内流
          • 拮抗α受体和拮抗M受体
          • 降低自律性
            • 抑制4期钠钙内流，降低各处的自律性，但是由于抗胆碱作用，能增强窦房结的自律性，所以对正常窦房结的自律性没有明显作用
            • 但在窦房结功能不全时，可出现明显的抑制作用
          • 减慢传导
            • 降低快反应细胞0相上升速率，传导速度减慢，但是抗胆碱作用可加快房室结的传导，应用奎尼丁治疗房颤和房扑时可能出现心室率加快，所以应用该药之前要先用强心苷类药物，以抑制房室结的传导，防止心室率过快
            • QRS波增宽
          • 延长ERP
            • 抑制心房肌、心室肌、浦肯野纤维3相钾离子外流，延长APD和ERP
            • 其抗胆碱作用又进一步延长了心房肌的ERP，使得QT间期延长
            • 心肌缺血时，浦肯野纤维的ERP缩短或不均一而形成折返，奎尼丁可延长ERP并使其均一化，从而消除折返引起的心律失常
          • 负性肌力作用
        • 体内过程
          • 胃肠道吸收快，生物利用度高
          • 心肌中药物富集，血浆蛋白结合率高
          • 肝中代谢为3-羟基奎尼丁，仍然具有一定的活性
          • 充血性心力衰竭、肝肾功能不良时，可出现排泄减慢
          • 酸性尿中排泄增多
          • 少用静脉注射，以防低血压和心动过速
        • 临床应用
          • 治疗各种快速型心律失常，可防止电转律后复发
        • 不良反应
          • 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛腹泻
          • 中枢神经系统反应：耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄
          • 金鸡纳反应
          • 过敏反应：血管神经性水肿、血小板缉拿少
          • 低血压，心里谁阿杰、室内传导阻滞，严重者发生奎尼丁晕厥，发作前都有QT间期延长，发作时呈现Tdp，可经常复发，甚至室颤而死亡
        • 药物相互作用
          • 与地高辛合用可减少后者肾清除率
          • 药酶诱导药加速代谢
          • 药酶抑制药减慢代谢（普萘洛尔、维拉帕米、西咪替丁）
          • 本身是CYP2D6的抑制药
      • 普鲁卡因胺procainamide
        • 是局麻药普鲁卡因的酰胺型衍生物，也具有局部麻醉作用
        • 药理作用
          • 电生理作用于奎尼丁相似，延长APD和ERP
          • 拮抗M受体和α受体的作用较弱，因此静脉给药比奎尼丁安全，但长期用药可出现不良反应
          • 高剂量时可由于阻断了神经节而降低血压
        • 体内过程
          • 口服吸收迅速，F高，可静脉或肌内注射给药
          • 肝中代谢成N-乙酰普鲁卡因胺，具有第III类抗心律失常药的活性
          • 普鲁卡因胺蓄积容易导致狼疮综合征，N-乙酰普鲁卡因胺蓄积容易导致Tdp
        • 临床应用
          • 广谱抗心律失常药物
          • 对房颤和房扑的转律作用不如奎尼丁，治疗AMI的室性心律失常效果不亚于利多卡因
          • 避免长期使用导致的狼疮综合征
        • 不良反应
          • 心脏毒性与奎尼丁类似
          • 高浓度静脉注射可引起低血压以及明显的传导减慢
          • 还会导致窦性停搏、室内传导阻滞、室速、室颤、心衰等
          • 用量过大可引起白细胞减少，长期应用后可产生系统性红斑狼疮综合征，停药后可恢复，必要时使用GC治疗
      • 丙吡胺disopyramide
        • 用于维持房颤和房扑的窦性节律，或预防室速和室颤的复发
        • 抗胆碱作用比奎尼丁更为显著，因此治疗房扑或房颤时应该同时给予减慢房室传导的药物
        • 电生理毒性效应与奎尼丁相同
        • 抑制心肌收缩力的作用更为明显，能够加重或诱发心力衰竭，因此丙吡胺不作为抗心律失常的一线药物，有充血性心衰的患者禁用
        • 丙吡胺的抗胆碱作用可引起口干、尿潴留、视物模糊、加重青光眼等，一旦出现这些症状，应该立即停药
    • IB类药
      • 概述
        • IB类药物结合于开放状态的钠通道，且容易解离，从而轻度阻滞钠通道，降低自律性
        • 促进钾离子外流，缩短APD，相对延长ERP
        • 主要作用于心室肌、希浦系统
      • 利多卡因lidocaine
        • 是I类中最具临床价值的药物
        • 药理作用
          • 作用效果
            • 降低自律性
              • 减慢4期去极速率，降低浦肯野纤维自律性，但是对正常窦房结的自律性无明显影响
            • 改善传导性
              • 治疗量的利多卡因对浦肯野纤维的传导速度没有明显影响
              • 心肌缺血时可抑制0期钠内流明显减慢传导
              • 对低血钾或心肌组织牵张而部分去极化的浦肯野纤维，则因为促进3相钾离子外流而引起超极化，可加速传导，有利于消除折返性心律失常
              • 高浓度利多卡因可明显抑制0期上升速率而减慢传导
            • 缩短APD相对延长ERP
              • 促进钾外流而缩短浦肯野纤维的APD和ERP，且缩短ERP更为显著，所以相对延长APD，有利于消除折返而抗心律失常
        • 体内过程
          • 首过效应明显，不宜口服
          • 血浆蛋白结合率较高
          • 心肌富集
          • 常用静脉滴注给药，心功能不全者速度减慢
          • 有些心境而公司或其他急性疾病患者需要提高浓度
          • 全部在肝中代谢，肾排泄
        • 临床应用
          • 对各种室性心律失常疗效显著，对AMI后室性心律失常首选
          • 对其他原因导致的室性心律失常也可以使用，特别适用于危急病例的急救
        • 不良反应
          • 神经系统症状
            • 头昏、兴奋、嗜睡、视物模糊、眼球震颤
          • 剂量过大时可出现心率过缓等
      • 苯妥英钠
        • 药理作用
          • 作用与利多卡因类似，也作用于希浦系统
          • 可以降低浦肯野纤维的自律性，也可以缩短APD，相对延长ERP
          • 与强心苷共同竞争钠钾泵，抑制强心苷中毒所导致的延迟后去极和触发激动，可改善因为强心苷中毒所引起的房室传导阻滞
        • 临床应用
          • 室性心律失常以及强心苷中毒所致的室性心律失常
          • 由于其不抑制传导，因此对强心苷引起的伴有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更佳。对心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常也有效
        • 不良反应
          • 静脉注射速度太快时可引起心律失常，如窦缓、窦性停搏、室颤、低血压、呼吸抑制等
      • 美西律mexiletine和妥卡尼tocainide
        • 均为利多卡因的衍生物，但是没有明显的肝首过效应，因此可以口服给药
        • 主要用于治疗室性心律失常
        • 不良反应主要为铭心啊的神经系统症状，如震颤、视物模糊以及嗜睡
        • 极少数人出现粒缺，因此应该每周检查血象
    • IC类药
      • 概述
        • 重度阻滞钠通道，降低自律性
        • 对传导的抑制作用最为明显
        • 安全范围窄，QRS波加宽，对复极过程影响小
      • 氟卡尼flecainide和恩卡尼encainide
        • 药理作用
          • 氟卡尼可以铭心啊阻滞钠通道，降低快反应细胞去极化速度而减慢传导，也可以延长房室旁路的传导
          • 抑制4期钠离子内流，从而降低自律性
          • 明显抑制钾离子外流的作用，可以延长心房和心室肌的APD
          • 也可以阻断钙离子内流，从而延长心电图的PR，QRS和QT间期
        • 体内过程
          • 口服吸收，F高，心肌富集
          • 经过CYP2D6代谢
          • 肝肾功能不良者，半衰期延长
        • 临床应用
          • 室上性或室性心动过速
          • 不用于AMI后的心动过速
          • 主要用于危及生命的室速和顽固性心律失常
        • 不良反应
          • 恶心头痛眩晕视物模糊
          • 加重心里衰竭病人心功能的抑制
          • 最严重可导致致死性心律失常
          • 对于有传导阻滞的病人可诱发心源性休克
      • 普罗帕酮propafenone
        • 药理作用
          • 钠通道阻断的强度与氟卡尼相似
          • 阻断钾通道，降低浦肯野纤维与心室肌的自律性，延长APD和ERP，明显减慢传导速度
          • 化学结构类似普萘洛尔，具有较弱的β受体阻断作用
          • 能阻滞L型钙通道，具有轻度负性肌力作用
        • 体内过程
          • 口服吸收完全，首过效应明显
          • 在肝脏经过CYP2D6代谢成5-羟基普罗帕酮，该代谢物阻滞钠通道的作用于原型药等效，但阻断β受体的作用则较弱
        • 临床应用
          • 抗心律失常作用谱类似于奎尼丁，适用于室上性和室性期前收缩、心动过速、WPW伴发心动过速或心房颤动者
        • 不良反应
          • 恶心、呕吐、味觉改变、头痛、眩晕心律失常，增加折返性心动过速的频率和发作次数
          • 阻断β受体，引起窦性心动过缓和哮喘，加重心力衰竭，导致房室传导阻滞
  • II类药 β受体阻断药
    • 概述
      • 具有膜稳定作用，可以延长心肌的动作电位，具有抗心肌缺血的作用
      • 可以改善心肌病变，防止严重心律失常和猝死，降低MI恢复期病人的猝死率
      • 对心室异位节律点的抑制作用比钠通道阻滞药弱
    • 普萘洛尔
      • 药理作用
        • 减少交感神经兴奋性，减少快速型心律失常
        • 大剂量有膜稳定作用，抑制钠离子内流
          • 降低自律性
            • 抑制窦房结、心房、浦肯野纤维自律性，在运动和情绪激动时尤为明显，也能降低儿茶酚胺所导致的延迟后去极而防止触发激动
          • 减慢传导
            • 当膜稳定作用发挥时，可以降低0相上升速率，明显减慢房室结和浦肯野纤维的传导
          • 对APD和ERP的影响
            • 治疗量缩短APD和ERP，高浓度时则使之延长，对房室结ERP有明显的延长作用
      • 临床应用
        • 主要用于室上性心律失常，对窦速，尤其与交感神经过度兴奋有关的窦速效果较好
        • 对折返性室上速部分患者有效
        • 对于运动、情绪激动、家坎个、嗜铬细胞瘤等所诱发的实行心律失常也有效
        • 还可用于WPW和PT延长综合征引起的心律失常
      • 不良反应
        • 可导致窦缓、房室传导阻滞、低血压、心力衰竭等
        • 对有病窦综合征、房室传导阻滞、哮喘、慢性肺部疾病的患者禁用
        • 长期使用对脂肪和糖代谢可有不良影响，应该慎用于高血脂和高血糖的患者
        • 长期用药后突然停用可能反跳
    • 其他β1受体阻断药
      • 美托洛尔：选择性β1受体阻断剂
      • 索他洛尔：治疗心律失常的作用比其他β1受体阻断剂更有效，部分原因是其具有阻断钾通道的作用就，可明显延长APD，现分类为III类抗心律失常药
      • 艾司洛尔：能够被红细胞酯酶代谢的超短时β1受体阻断药
      • 静脉给药可用于迅速减慢房颤和房扑的心室律，不良反应主要为低血压
  • III类药 延长APD的药物
    • 概述
      • 可以延长APD和ERP的一类药物，机制可能是阻断钾离子外流以及促进钠离子和钙离子在复极化时的内流
      • 延长ERP可以取消折返，抑制异常冲动，但也可能导致QT间期延长，从而引起Tdp
    • 胺碘酮aminodarone
      • 抑制钾通道，延长ERP可以取消折返，抑制异常冲动，但可导致QT间期延长，引起Tdp
      • 药理作用
        • 甲状腺素类似物
        • 组织钾通道，明显延长APD和ERP
        • 阻滞钠通道
        • 阻滞钙通道
        • 非竞争性阻断α、β受体，扩张冠状动脉，降低外周血管阻力，保护缺血心肌的作用
        • 表现为
          • 降低窦房结和浦肯野纤维自律性——阻滞钠通道、钙通道、β受体阻滞有关
          • 减慢房室结和浦肯野纤维的传导速度——阻滞钠通道和钙通道有关
          • 显著延长心房肌、心室肌、房室结、浦肯野纤维和房室旁路的APD和ERP——阻滞钾通道
      • 体内过程
        • 口服和静脉注射给药都可
        • 口服吸收缓慢而不完全
        • 表观分布容积较大
        • 几乎全部经过肝代谢，半衰期很长，停药后还可维持4-6周的作用
      • 临床应用
        • 各种室上性和室性心律失常以及WPW，能使得房扑、房颤、阵发性室上速转为窦性心律
      • 不良反应
        • 毒性较小
        • 对有双结功能低下的患者可加重或引起心力衰竭
        • 可引起QT间期延长，但由于阻滞多种离子通道，因此几乎不引起Tdp，剂量过大时可能会引起Tdp和室颤，低血压和心动过缓是i.v给药后常见的不良反应
        • 肝功能异常、眼角膜微粒沉淀、震颤、共济失调、头痛和面部色素沉着、肺间质纤维化，发现后应该立即停药，迅速用GC治疗，进行胸片观察
        • 少数人可有甲亢或甲减
    • 索他洛尔sotalol
      • 非选择性β受体阻断药，能选择性阻滞延迟整流钾电流，明显延长APD和ERP，从而分类为III类药物
      • 延长心房肌、心室肌、房室结和浦肯野纤维的APD和ERP，降低窦房结和浦肯野纤维的自律性，并通过β受体阻断作用减慢房室传导
      • 可用于各种心律失常，包括房颤、房扑、室上速、室性期前收缩、室速、室颤、AMI并发的严重心律失常
      • 不良反应发生率比较低，静脉注射以后短时间内可出现症状性窦房结功能异常和心功能不全
      • 可在心率减慢时使得APD过度延长而导致医源性长QT间期，容易诱发Tdp
      • 低血钾病人、肾功低下、遗传性常QT综合征患者禁用
  • IV类药 CCB
  • 其他类药
    • 腺苷adenosine
      • 药理作用
        • 在心房、窦房结、房室结通过激活A1受体而激活乙酰胆碱敏感的钾通道，使得钾离子外流增加，缩短APD，使得心肌传导阻滞细胞膜超极化而降低自律性
        • 抑制钙离子内流，延长房室结的ERP、减慢方式传导以及抑制交感神经兴奋引起的延迟后去极，从而发挥抗心律失常作用
      • 体内过程
        • 消除迅速，通过载体介导的再摄取，以及腺苷脱氨酶而代谢
        • 静脉注射要快
      • 临床应用
        • 静脉注射用于暂时减慢窦性心律以及房室结的传导，终止阵发性室上速，以及少数延迟后去极引起的室速
      • 不良反应
        • 短暂，可见暂时的心脏停搏，由于导致不均一的缩短心房APD，偶尔会引起房颤