导图社区 药理学23：RASS抑制药思维导图
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第14章DNA的生物合成读书笔记
RASS抑制药
RASS
肾素
血管紧张素原
血管紧张素I：10肽
血管紧张素II：由AngI在ACE的作用下转变而来，还可以在糜蛋白酶Chy、组织蛋白酶G的催化下产生，与AT受体作用产生效应
局部的RASS与心脏重构、高血压病、动脉粥样硬化以及再狭窄等有关
病理生理作用
对血管、血压的影响
增加外周阻力，升高血压
直接收缩血管袢你挂机
易化外周交感神经冲动的传递
促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺
直接作用于中枢神经系统
使血管的组织形态发生改变
提高细胞DNA和蛋白质的合成速度，促进SMC的肥大和增生，长期下去，中层/动脉壁比值增加，血管顺应性降低
作用于AT1受体，诱导激活SMC的NADH/NADPH氧化酶，增加超氧阴离子的产生，促进SMC的增生与肥大
对心脏的影响
经过AT1介导，对心脏有明显的正性肌力作用和正性频率作用
增强和延长豚鼠心室肌细胞L型钙通道的钙电流
经过AT1介导，增加心肌胚胎型基因表达、促进心脏成纤维细胞增生、促进ECM产生
对肾的影响
增加肾小球毛细血管的压力
对入球小动脉和出球小动脉都有直接的收缩作用
低浓度时增加近端小管对钠离子的重吸收，高浓度时抑制
正常情况下，AngII使得肾小球滤过率稍降低，但是肾动脉低压时，AngII对肾出球小动脉的作用占主要地位，维持GFR，这也是为什么ACEI禁用于肾功能不全患者
AngII还作用于系膜细胞的AT1，促进TGF-β1表达增加，肾小球血管间质细胞增生以及基质生成，并使得肾小球毛细血管压力增加，在糖尿病肾病的发病过程中起作用
对肾上腺皮质的影响
促进醛固酮的释放从而增加水钠潴留、促进心肌间质纤维化
ACEI
ACEI的药理作用
降压作用
扩张血管，降低血压
降压时不引起反射性心率加快快，可能是取消了AngII对交感神经冲动的易化作用
少见直立性低血压
不出现水钠潴留现象，也不容易出现耐药性
维持时间较长
多数ACEI能够平稳降压，降压谷峰比值大于50%
对血流动力学的影响
血压下降：扩张外周动静脉
水钠潴留减少，血容量降低：醛固酮释放减少
对慢性心功能不全者，通过降低前负荷，使得心率减慢、心排血量增加、心功能改善
扩张冠状动脉和脑部的大血管，降低心脑血管阻力，增加心脑血管流量
增加大血管的顺应性，有助于降低高血压患者的收缩压
对肾出球小动脉有明显扩张作用，增加肾血流量，一般不影响肾小球滤过率，肾功能不全除外
抑制和逆转心血管重构
长期应用可抑制和逆转心血管冲欧股，减轻左心室质量，改善心肌构成以及心脏收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量
降低动脉壁中层/管腔直径比值
保护血管内皮细胞
减少氧自由基的产生与抑制缓激肽降解，促进NO和PGI2生成，恢复依赖内皮的血管舒张功能
对肾的保护作用
扩张出球小动脉，降低肾小球毛细血管压力和容积，延缓糖尿病肾病的进展
长期应用可降低肾小球对蛋白的通透性，减少尿蛋白
通过减少AngII的生成从而抑制肾小球血管间质细胞增生和ECM积聚，进而防止或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变
延缓肾衰竭发展，用于高血压合并肾衰竭患者能够使血清肌酐浓度降低
抗动脉粥样硬化作用
具有促进LDL的氧化以及巨噬细胞吞噬的作用
ACEI的作用机制
抑制循环及局部组织中的ACE
抑制循环中的ACE，血浆中的AngII和醛固酮降低，从而使得血管扩张和血容量降低
抑制血管壁、脑、肾等局部组织中的ACE也有抑制作用，且结合较持久，与持久降压有关
卡托普利与ACE的结合
脯氨酸末端羧基与ACE戴正电荷的部位以离子键结合
肽链中的羰基与ACE中的供氢部位以氢键结合
巯基与ACE的锌离子结合
减少缓激肽的降解
ACEI抑制ACE（激肽酶II），减少缓激肽的降解，增加NO和PGI2的生成，从而增强血管舒张
抑制交感神经递质的释放
能够减弱AngII对交感神经末梢突触前膜AT的作用，从而减少NA的释放
减少氧自由基的生成
AngII激活NADH/NADPH氧化酶，从而使得超氧阴离子生成增加，ACEI可抑制这一功能，减少了心肌缺血再灌注时的损伤
ACEI的临床应用
高血压
对于轻中度的高血压单用ACEI治疗
对于高肾素型高血压效果较好
对心、脑、肾等器官有保护作用，可减轻心肌肥厚
慢性心力衰竭
明显优于其他扩血管要与强心药
急性心肌梗死与预防脑血管意外
改善全身血流动力学和重要脏器的灌流
糖尿病性肾病及其他肾病
对胰岛素依赖型和胰岛素非依赖型糖尿病，不论有无高血压均能改善或阻止肾功能的恶化
对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定的疗效，能减轻蛋白尿
对神动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI可加重肾功能损伤
ACEI的不良反应
首剂低血压
口服吸收快、生物利用度高的ACEI如卡托普利常见
咳嗽
无痰干咳，常为停药原因
可能的机制是ACEI使得缓激肽、P物质、前列腺素等在肺内积聚有关
急性肾衰竭
禁用于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病变患者，因其依靠AngII收缩出球小动脉而保持GFR，如果使用ACEI可导致肾衰竭
ACEI用于肾功能不全患者需要调整剂量，并且监测肾功
血管神经性水肿
表现为咽喉、唇、口腔等部位急性水肿，常发生于用药后最初几个小时内
必要时可使用抗组胺药、肾上腺素、肾上腺糖皮质激素对症治疗
高血钾与低血糖
抑制醛固酮产生，因此产生高血钾
同时ACEI尤其是卡托普利能够增强对胰岛素的敏感性，常伴有降低血糖的作用
含巯基结构的特有反应
以卡托普利为主要
皮疹、瘙痒、嗜酸性粒细胞增多、味觉缺失等，但大多短暂，可自行消失
ACEI的分类及常用药物
根据活性位点分类
含有巯基：卡托普利
含有羧基：赖诺普利，作用最为持久强效
含有磷酸基：福辛普利
活性药与前体药
依那普利、福辛普利都是酯类化合物，需要转变为羧酸发挥作用
卡托普利
药理作用
抑制AngII和醛固酮的作用，扩张血管
减少缓激肽的降解，扩张血管
降低肾血管阻力，增加肾血流量，特别是低钠、高肾素活性的患者，可增加GFR
扩张出球小动脉，从而改善胰岛素依赖型糖尿病患者的肾病变，使得尿蛋白减少，血清肌酐清除率增加
能够较好的维持其他一些重要器官和冠状血管的灌流量，对脂质代谢和血中尿酸没有明显影响
体内过程
口服吸收快，吸收率高，食物可影响其吸收，所以一般在饭前1h服药
分布范围很广泛，但是分布到中枢神经系统和乳汁中的药物较少
半衰期2h，消除较快
临床应用
并发心力衰竭、心室肥厚的患者建议使用
充血性心力衰竭
有效安全
心肌梗死
减轻IRI和由此引起的心律失常
不良反应与禁忌症
频繁干咳
首次应用可引起血压降低
巯基结构特有反应
中性粒细胞减少、蛋白尿
孕妇禁用
依那普利
依那普利拉比卡托普利效果强约10倍
作用出现缓慢，但是维持时间较长
吸收不受到食物影响
可用于治疗高血压和慢性心功能不全
不良反应除了巯基特有反应以外与卡托普利相同，禁忌症同
雷米普利
降压作用强、起效快、抑制ACE作用超过24h
可用于轻度至中度高血压患者以及慢性心功能不全患者
血管紧张素II受体阻断药ARB
氯沙坦losartan
对AT1有较强的选择性阻断作用，活性代谢产物比氯沙坦强10-40倍
降压作用于依那普利相似，长期强效
长期使用还可以抑制左心室心肌肥厚和血管壁增厚
对血流动力学的影响与ACEI相似，对高血压、糖尿病合并肾功能不全的患者也有保护作用，对肾还有促进尿酸排泄的作用
代谢物为EXP3174，其与氯沙坦都不容易透过BBB
在肝脏内被P450代谢，不会出现首剂低血压
不良反应
较少
干咳发生率明显低于ACEI
对血中脂质和葡萄糖无影响，也不引起直立性低血压
禁用于妊娠、哺乳妇女以及肾动脉狭窄者
低血压和严重肾功能不全、肝病患者慎用，应该避免与补钾或者保钾利尿药合用
没有血管神经性水肿
缬沙坦valsartan
也能逆转左心室肥厚和血管壁增厚
不良反应发生率低
低钠或低血容量不足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缬沙坦可能引起低血压
用药期间需要慎用保钾利尿药和补钾药
妊娠和哺乳期妇女禁用
厄贝沙坦irbesartan
长效、强效
用于高血压合并糖尿病性肾病患者，能减轻肾脏损害，减少尿蛋白，增加肌酐清除率
坎地沙坦candesartan
选择性高、长效、强效
食物不影响其吸收
用于高血压的治疗
阿齐沙坦azilsartan
