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非口服给药途径药物的吸收
非口服给药途径药物的吸收思维导图，讲述了注射给药、肺部给药、皮肤给药、鼻腔给药、眼部给药、口腔粘膜给药等。
编辑于2022-03-25 17:04:21- 生物药剂
- 非口服给药
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第三章非口服给药途径药物的吸收
第一节注射给药
一、 注射部位与吸收途径
（1） 静脉注射（iv)
药物➡️静脉血管➡️上下腔静脉➡️心脏（无肠杆首过效应） → 肺（肺首过效应：巨噬细胞吞噬、酶降解和排泄） → 动脉 → 作用部位
无吸收过程，生物利用度被认为100%
静注量 < 50 mL，否则静滴
通常为溶液剂，也可为乳剂。
（2） 肌肉注射（im）
过程：经结缔组织扩散，再经毛细血管进入血液循环
起效迅速(10-30 min)，仅次于静脉注射
无肝首过效应，吸收程度高，大多与静注相当
容量：2-5 mL
溶媒多为水，也可采用油
（3） 皮下与皮内注射
皮下
结缔组织→毛细血管→血液循环→全身作用
血管少、血流慢→延长治疗作用（胰岛素）
注射容量：1-2 mL
皮内
真皮层注射
皮内血管细、小，药物难吸收进入体循环：用于诊断、过敏试验
注射容量：0.1-0.2 mL
（4） 其他部位注射
动脉注射（ia)
不存在吸收过程和肺首过效应
鞘内注射
通过腰穿将通过腰穿将药物直接注入蛛网膜下腔，从而使药物弥散在脑脊液中，并很快达到有效的血药浓度。可克服血脑屏障，使药物向脑内分布药物直接注入
腹腔内注射
以门静脉为主要吸收途径，受肝首过效应影响，多用于动物实验
二、 影响药物吸收的因素
（1） 生理因素
1||| 血流情况：血流丰富、流速快，吸收快
2||| 血流量：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌
3||| 淋巴流速：水溶性大分子药物，油溶液
4||| 按摩、热敷、运动：加快吸收
（2） 药物的理化性质
1||| 分子量
2||| 蛋白结合：形成复合物，影响吸收
3||| 溶解度：难溶性药物的溶解是限速过程
（3） 制剂因素
1||| 溶液型注射剂
i. 水溶液：吸收快
ii. 混合溶媒：注射药物析出 → 吸收慢
（水－乙醇、丙二醇、甘油、PEG ）
iii. 油溶液型：药物 → 从油相向组织液扩散 → 吸收慢
iv. 注射剂pH：偏离生理pH时，注射药物析出，吸收慢
v. 渗透压：
高渗 → 外周组织液流向给药部位 → 吸收减慢
低渗→溶剂从注射部位向周围转移→吸收加快
vi. 高分子附加剂（CMC-Na）：粘度↑扩散↓吸收减慢
2||| 混悬型注射剂
注射后，药物微粒沉积在注射部位
有溶出和扩散过程，吸收较慢
助悬剂：粘度增加，溶出变慢，扩散变慢
油混悬液：一般用于肌内注射，吸收缓慢，长达数周至数月
3||| 乳剂型注射剂
静脉注射：为O/W型，粒径约1µm，网状内皮系统吞噬，具有定向分布作用，如：肝、脾、肺等
肌内注射：主要通过淋巴系统转运（适用于淋巴转移的恶性肿瘤的治疗及淋巴造影）
长效注射剂：药物需首先从内相向外相转移，延缓了药物的释放，起到长效作用。
4||| 微粒型注射剂
微球、脂质体和纳米粒等
具有缓释、长效的作用
5||| 释药速率：
水溶液 ＞ 水混悬液 ＞ 油溶液 ＞ O/W型乳剂 ＞ W/O型乳剂 ＞ 油混悬剂
三、 注射给药的特点
优点
药效迅速，作用可靠
无肝首过效应，生物利用度高
适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物
适于不宜口服给药的病人
缺点
使用不便
注射疼痛
剂量不当时难以纠正或弥补
第二节肺部给药
一、 概念：是指药物经口腔吸入，通过咽喉进入呼吸道，到达呼吸道深处或肺部，起到局部作用或吸收后产生全身的治疗作用。
二、 肺部的解剖生理特征
呼吸器官包括鼻、咽、喉、气管、各级支气管以及肺泡
口、鼻、咽喉(鼻咽、口咽、喉咽)、气管、支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊及肺泡
人的肺部约有几亿个肺泡，总表面积约为100 m2
肺泡由单层扁平上皮细胞构成，膜薄，仅为0.1-0.5μm
肺泡表面覆盖着致密的毛细血管 → 吸收迅速
药物直接进入血液循环，无肝首过效应
三、 肺部给药特点
肺部具有巨大的表面积(约100m2), 可高效递送分子量较大的蛋白质和多肽类药物
肺泡是由单层上皮细胞构成(0.5~1μm) ，周围有丰富的血液循环系统，极小的转运距离，吸收速度快
肺部给药可避免肝首过效应，提高药物的生物利用度
四、 影响肺部药物吸收的因素
生理因素
呼吸道越往下，纤毛运动越弱
呼吸道直径影响药物粒子沉积的部位
黏液层
巨噬细胞与代谢酶
药物性质
脂溶性
分子量
粒子大小
> 10μm：沉积于上呼吸道，清除快 3－5μm：沉积于下呼吸道 → 吸收 2－3μm：直达肺泡 → 吸收 < 0.5μm：通过呼气排出 微粒大小：0.5－5 μm 最适宜
吸湿性
剂型因素
处方组成
气雾剂、喷雾剂、 吸入剂、微球制剂
吸入装置构造
五、 肺部给药的研究方法
体外法
细胞系培养，用于处方筛选
离体灌流器官，用于研究药物的转运
体内法：放射性同位素标记药物
第三节皮肤给药
一、 皮肤的结构
表皮
角质层
10－20层死亡扁平角质细胞 → 蛋白质与脂质相互镶嵌 → 致密细胞膜；厚度：15－20μm → 药物吸收的主要屏障
每 30 天产生 1 层新角质细胞
与体外环境直接接触，是药物渗透的主要屏障；
角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间质。
透明层
颗粒层
棘层
基底层
活性表皮层
活细胞，50－100μm，亲水性，为强脂溶性药物的渗透屏障
真皮
疏松结缔组织，1－2 mm，存在血管，药物可由此吸收入血
皮下组织
脂肪组织，存在血液循环系统，非吸收屏障
皮肤附属器
毛囊
皮脂腺
汗腺
二、 药物在皮肤内的转运
表皮途径（主要途径）
皮肤表面→角质层→活性表皮→真皮和皮下组织→（经过毛细血管）血液循环
通过角质层
通过细胞间隙扩散
通过细胞膜扩散
皮肤附属器途径
仅占皮肤面积的0.1%，次要转运通道；
大分子、离子型药物经该途径转运。
三、 影响因素
生理因素
皮肤的渗透性：个体差异、年龄、性别、用药部位、皮肤的状态（水化作用、疾病、温度）
微生物、酶代谢——皮肤的首过效应
积蓄：药物与角质层中的角蛋白发生结合或吸附
角质层受损的皮肤
皮肤的水化作用
概念：皮肤的含水量较正常状态增多的现象。
皮肤被水饱和后，角质细胞软化、膨胀、致密程度降低，药物的通透性显著增加，对水溶性药物的促渗作用明显。
方法：皮肤上覆盖塑料薄膜或具有封闭作用的软膏，水分和汗液在皮肤内蓄积。
药物因素
药物理化性质
分子量：＞600的药物难以透过
脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质
分子形式：分子型比离子型易透过
熔点：熔点低易通过
给药系统性质
剂型的选择：药物释放越容易，越有利于药物的经皮渗透
新剂型：脂质体、微乳等，如利用脂质体作为载体，其性质与皮脂相近，容易透过角质层，能很好的包裹亲水性和亲脂性药物，使药物滞留于表皮的上部或角质层上部，不易进一步透过活性表皮进入血液循环，有利于局部疾病的治疗，降低全身性毒副作用。
介质的选择：对药物亲和力不应过大，否则将使药物难以从制剂中转移到皮肤中，降低透皮速率
给药系统pH
皮肤可耐受pH5~9的介质，根据药物的pKa值调节给药系统介质的pH，提高分子型比例，有利于提高渗透性。
皮肤表面药物浓度↑，渗透速率和量↑
给药系统表面积↑，透皮吸收量↑
皮肤用药时间↑，吸收率↑
渗透促进剂的应用
表面活性剂：使角质层蛋白变性，改善皮肤屏障性质
DMSO等：溶解角质层油脂性成分，膨胀角质层，提高皮肤渗透性
氮酮类：溶解角质，拓宽毛囊口
尿素：增加皮肤水合作用
离子导入技术
概念：利用直流电将离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物经由电极定位导入皮肤和黏膜、肌肉局部组织或血液循环的一种技术。
导入途径：皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）
非离子型药物：电场增强皮肤水化
超声导入技术
超声波可能改变皮肤角质层的结构，使脂质结构重新排列形成空洞；
超声波将皮肤附属器作为药物的传递通道。
四、 经皮吸收的研究方法
体外研究
材料：离体皮肤
装置：单室扩散池、双室扩散池、流通扩散池
体内研究
经皮给药系统应用于皮肤上后，间隔一定时间抽取血样，测定血药浓度，得到血药浓度-时间曲线，与静脉注射相等剂量后所得的血药浓度-时间曲线进行比较，求得经皮吸收的药物量。
五、 皮肤给药的特点
优点
避免肝脏首过作用和胃肠道的酶降解：
避免对胃肠道的刺激性：
维持恒定的血药浓度，具有缓释长效作用。
使用方便、安全，如有副作用，随时可中断给药。
缺点
载药量小、起效较慢、个体差异大
第四节鼻腔给药
一、 概念：指药物经鼻腔黏膜吸收后直接进入循环系统。
二、 鼻腔的解剖生理
鼻腔功能区
鼻前庭区
位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上 长着众多的鼻毛， 可阻挡大颗粒
呼吸区
覆盖柱状上皮细胞，有丰富的毛细管和淋巴网，药物吸收的主要部位
嗅觉区
位于鼻腔的最上部，药物可绕过血脑屏障直接进入脑内
三、 鼻黏膜
黏膜表面有众多纤毛，可清除异物，影响药物的保留时间。
黏液中的肽酶和蛋白水解酶可影响多肽类药物的吸收。
四、 鼻腔给药的优点
1. 鼻粘膜血管丰富，具有高度的渗透性，有利于全身吸收
鼻粘膜上多微细纤毛结构→ 增加药物吸收的有效面积（约 150 cm2）
粘膜上皮薄，仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成
粘膜下有丰富毛细血管和淋巴网
鼻腔内酶的种类和数量远小于胃肠道
2. 避免肝脏的首过作用和胃肠道内的消化酶对药物的破坏：提高某些药物生物利用度
口服给药→胃肠道吸收→门静脉→肝脏→体循环→分布
鼻腔给药→鼻粘膜吸收→体循环→分布
3. 吸收程度和速度可与静脉注射相当
4. 为脑部疾病治疗提供有效的给药途径
鼻腔粘膜：呼吸部粘膜（90-95％）；嗅神经上皮粘膜（5-10％）
5. 给药方便易行
6. 胃酸中不稳定的药物、对胃肠道有刺激的药物，鼻腔也是一个可供选择的给药途径
7. 结论：鼻腔给药是较理想的取代注射给药的全身给药途径。
五、 影响鼻粘膜吸收的因素
生理因素
吸收途径
脂质通道和水性孔道
鼻腔pH
成人5.5~6.5，婴幼儿5.0~6.0
血液循环
鼻黏膜极薄，黏膜内毛细血管丰富
鼻腔分泌物
活性最高的酶为氨基肽酶
纤毛运动
缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间
剂型因素
药物理化性质
解离度
脂溶性
分子量：1000
粒子径：2~20μm
剂型
溶液剂：扩散速度快，分布面积广
混悬剂：粒子大小、保留位置与时间
凝胶剂：黏性大，降低鼻纤毛清除作用
气雾、喷雾、吸入剂：弥散度和分布面积广
吸收促进剂
多肽蛋白质类的吸收
延长药物在鼻黏膜的停留时间 （生物黏附性材料制成微球）
六、 鼻黏膜吸收的研究方法
体外法
装置：与透皮研究类似的扩散池
动物：家兔、绵羊、狗
介质：生理盐水或pH7.4的磷酸盐缓冲液
关键：保持漏槽状态
在体法
大鼠在体鼻腔灌流法
大鼠在体鼻腔灌流法
动物：人、大鼠、家兔、狗、绵羊、猴
第五节口腔黏膜给药
一、 口腔给药
概念：指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统。
二、 口腔结构与生理
结构
上皮层
角质与非角质形成细胞—渗透的主要屏障
基底层
渗透的重要屏障
固有层
乳头层
网状层
黏膜下层
疏松的结缔组织，含有毛细血管网络，可进入血循环
生理
毛细血管丰富，吸收迅速，可避免肝首过及胃肠道降解
唾液（pH=5.8-7.4 ）：润湿、消化作用，有利于咀嚼和吞咽，含淀粉酶、羧酸酯酶和肽酶等，可降解部分药物。
三、 影响口腔粘膜吸收的因素
生理因素
给药部位渗透性：舌下＞颊＞牙龈＞腭
吸收途径：膜内途径——低分子量，脂溶性； 膜孔途径——低分子量，水溶性
对药物的味觉要求较高：制剂应矫味
唾液——冲洗作用； ——无缓冲能力，药物可改变局部pH值
剂型因素
舌下黏膜吸收
优点： 渗透能力强，起效迅速，给药方便，无首过效应
缺点：易受唾液冲洗，保留时间短
要求——药物溶出快、剂量小、作用强
颊黏膜给药
优点：表面积大，避免首过，受唾液冲洗作用较少， 可制成生物黏附贴片
缺点：渗透性比舌下黏膜差
吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等
药物性质
logP在1.6~3.3之间有较好吸收
分子量小于100的可迅速透过口腔粘膜； 分子量大于2000的药物口腔粘膜渗透性急剧降低
遵循pH分配学说，分子型药物易透过，离子型难透过
四、 口腔黏膜给药的研究方法
体外法
人或动物的离体口腔黏膜扩散实验
常用动物：狗、家兔、猪、恒河猴、豚鼠、仓鼠、大鼠
实验装置：垂直或平行扩散池、流通扩散池
（无法评判唾液的冲洗和稀释作用）
体内法
五、 口腔给药的优点和缺点
优点
①患者用药的依从性好
②治疗过程和治疗效果易于控制
③粘膜不易损伤，易于修复
④无首过效应
⑤可发挥局部或全身作用
缺点
1.易受唾液和吞咽的影响
2.口腔黏膜空间有限，药物释放系统不能体积过大
第六节直肠给药与阴道给药
一、 阴道给药
阴道的解剖与生理
阴道黏膜
上皮
上层：复层扁平细胞，可不断增殖和脱落
中层:多面体细胞
基底层：柱状细胞
固有层：分布着大量小血管
血供丰富，表面积大，吸收直接进入体循环，可作为全身给药的应用部位
阴道给药的药物吸收
子宫首过效应
药物经阴道黏膜吸收后，直接转运至子宫的现象。
eg：相同剂量雌二醇分别阴道给药和口服后，阴道给药血清雌二醇浓度是口服的10倍，子宫内膜的雌二醇浓度是口服的70倍。
二、 直肠给药
直肠的解剖与生理
长12~20cm，最大直径5~6cm，液体2~3ml，pH7.3吸收面积200-400 cm2
解剖
上皮
由排列紧密的柱状细胞构成，分布着可分泌黏液的杯状细胞
黏膜固有层
分布有浅表小血管
黏膜肌层
由平滑肌组成，分布有较大血管
直肠的血液循环
直肠上静脉→门静脉→肝脏
距肛门口6 cm 有首过效应
直肠中、下静脉和肛门静脉→下腔大静脉
距肛门口2 cm 无首过效应
影响直肠给药吸收的因素
生理因素
位置：2cm
pH（7.3）
直肠液少
黏液层
粪便
剂型因素
溶解度与粒径
脂溶性与解离度
基质类型
吸收促进剂
非离子型表面活性剂
环糊精及衍生物
脂肪酸、醇、酯
羧酸盐
胆酸盐
氨基酸类
第七节眼部给药
一、 眼的结构与生理
结构
眼睑
眼球
眼球壁
纤维膜：角膜，巩膜
血管膜：虹膜，睫状体，脉络膜
视网膜
眼内容物：房水，晶状体，玻璃体
眼附属器：结膜，泪腺，结膜腺体
生理
角膜
表面积较大，经角膜渗透是眼部吸收的主要途径。
结膜
血管和淋巴管丰富，渗透性较强，药物经结膜可吸收进入体循环。
二、 药物吸收途径
经角膜渗透途径
主要途径:脂溶性药物经角膜吸收
药物→角膜→房水→虹膜→睫状肌
局部作用
经结膜渗透途径
药物→结膜→巩膜→眼球后部→体循环
全身作用：亲水性药物主要通过该途径吸收
三、 影响眼部吸收的因素
角膜的渗透性
发挥局部作用的药物，需要透过角膜进入房水，然后分布于周边组织。
角膜的结构：脂质-水-脂质。
药物分子必须具有适宜的亲水亲油性才能透过角膜。
角膜受到损伤，药物通透性增大。
角膜前影响因素
角膜前流失
大部分溢出
鼻泪导管排除
增加药物与角膜的接触时间概要
1.增加制剂粘度
应用亲水性高分子材料（如：MC，PVA等）增加水溶液粘度，延长保留时间，减少流失，有利于药物与角膜接触，有利于药物透过。
2.减少给药体积，适当增大药物浓度
减少滴入体积，适当增大滴入药物的浓度，能够提高药物的利用率。
3. pH、渗透压、表面张力
在pH中性时流泪最少：解离型或分子型药物，在pH中性附近范围内吸收都有增加。
等张溶液减少流泪和不适，一般生物利用度好。
滴眼剂的表面张力越小，越有利于泪液与滴眼剂的充分混合，也有利于药物与角膜上皮接触，药物越容易渗入。
4. 应用混悬剂、软膏、膜剂及其他新剂型
混悬型滴眼剂：药物微粒在结膜囊内，能不断地提供药物透入角膜，能够产生较高的药物浓度；混悬粒子的粒度不应过大。
眼膏和膜剂：与角膜接触时间都比水溶液长，有利于吸收，作用时间也延长；注意基质的选择。
眼用新剂型：生物黏附凝胶、亲水凝胶、脂质体、微球、毫微粒、眼部植入剂等。
渗透促进剂
眼用渗透促进剂对刺激性要求很高。
渗透促进剂种类不同，主要作用部位也有区别。
例如
癸酸、皂苷——促进β-受体阻断剂眼部渗透
对角膜作用明显
EDTA
同时增加角膜和结膜吸收
牛磺胆酸
对结膜作用更强
给药方法
滴眼液给药后，眼前部组织中药物浓度比眼后部组织高，很难达到治疗眼后部组织疾患的作用；
治疗严重的眼后部疾病宜采用结膜下注射、玻璃体内注射和球后注射。
选择题
下列关于经皮给药吸收的论述不正确的是： A．脂溶性药物易穿过皮肤，但脂溶性过强容易在角质层聚集，不易穿透皮肤。 B．某弱碱药物的透皮给药系统宜调节pH为偏碱性，使其呈非解离型，以利于药物吸收。 C．脂溶性药物的软膏剂，应以强脂溶性材料为基质，才能更好地促进药物的经皮吸收。 D．药物主要通过细胞间隙或细胞膜扩散穿透皮肤，但皮肤附属器亦可能成为重要的透皮吸收途径。
2.下列关于直肠给药叙述错误的是 A. 避免胃肠道刺激 B. 减少肌肉注射的耐受性 C. 吸收比口服慢 D. 距肛门口6cm时可避免肝脏首过效应 E.直肠药物吸收有两条途径
3. 各种注射剂中药物的释放速率最慢的是： 水溶液 油混悬液 水混悬液 O/W乳剂 W/O乳剂
简答题
可采用什么给药途径避免肝首过效应？试结合各给药途径的生理特点说明其避免首过效应的原理。 黄体孕酮在家兔体内经不同途径给药后的生物利用度为：鼻腔给药88．4%，直肠给药58．8%；阴道给药46．6%，口服给药9．25%，试解释这一结果的原因。
熟悉影响因素
掌握药物吸收特点、途径
周期性变化 pH4～5、7.0~7.4