抗原提呈细胞与抗原的加工和提呈

医学免疫学的抗原提呈细胞与抗原的加工和提呈章节的相关知识点归纳：成熟DC→CD80,CD40,CD86等共刺激分子→T细胞活化的第二信号；Ag→DC→抗原肽-MHC-II类分子复合物→CD4+T细胞→Th0活化的启动信号。

APC与抗原的加工和提呈

• 概念
  • 定义
    • APC
      • 能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞
    • 靶细胞
      • 一类被胞内病原体感染而产生病原体抗原或细胞发生突变产生突变蛋白抗原的细胞
  • 类型
    • CD4+T——MHC-II——外源性
      • 专职性 APC
        • 组成
          • DC、Mo、Mφ、B细胞
        • 作用
          • 组成性表达 MHC-II类分子、共刺激分子、黏附分子
          • 直接摄取、加工和提呈抗原
      • 非专职性 APC
        • 组成
          • 内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞等
        • 特点
          • 通常不表达或低表达MHC-II类分子
          • 在炎症或某些CK作用下，表达MHC-II类分子，共刺激分子，黏附分子
          • 加工、提呈抗原能力弱
    • CD4+——MHC-I——内源性
      • 如靶细胞
• APC生物学特性
  • DC
    • 概念
      • 定义
        • 一类成熟时具有许多树突样突起的、能够识别、摄取和加工外源性抗原并将抗原肽提呈给初始T细胞进而诱导T细胞活化增殖的、功能最强的APC
      • 特点
        • 功能最强的APC
        • 刺激初始T细胞增殖
      • 意义
        • 机体适应性免疫应答的始动者
        • 连接固有免疫应答和适应性免疫应答的桥梁
    • 类型
      • 经典DC(cDC)
        • 作用
          • 主要参与适应性免疫应答的诱导和启动
        • 阶段
          • 成熟DC
          • 未成熟DC
        • 特殊
          • 调节性DC——具有负向调控免疫应答、维持免疫耐受的作用的DC
      • 浆细胞样DC(pDC)
        • 作用
          • 活化后快速产生大量 IFN-I→参与抗病毒固有免疫应答
          • 某些情况下，参与自身免疫病的发生发展
      • 滤泡DC(FDC)
        • 特点
          • 呈树突状
          • 不具备抗原提呈能力
        • 作用
          • 负载抗原肽→刺激生发中心B细胞发生体细胞超突变
    • 阶段
      • 未成熟DC
        • 分布
          • 各种实体组织器官和上皮组织
        • 经典
          • 皮肤、黏膜——朗格汉斯细胞LC
          • 多种非免疫器官组织间质——间质DC
        • 特点
          • 表达PRR——有效识别和摄取外源性抗原
          • 很强的抗原加工能力
          • 低水平表达MHC-II类分子、共刺激分子、黏附分子
          • 提呈抗原和激发免疫应答的能力较弱
      • 迁移期DC
        • 定义
          • 未成熟DC在趋化因子作用下，由外周组织器官通过输入淋巴管或血液循环进入外周淋巴器官的处于迁移阶段并不断成熟的DC
        • 机制
          • 未成熟DC→接触和摄取抗原或某些炎症刺激→表达特定的趋化因子受体(如CCR7)
      • 成熟DC
        • 特点
          • 表面有许多树突样突起
          • 低表达PRR——识别和摄取外源性抗原的能力弱
          • 加工抗原的能力弱
          • 高水平表达MHC-II类分子、共刺激分子、黏附分子
        • 经典
          • 并指状DC(IDC)——外周免疫器官T细胞区的成熟DC
          • 黏膜——成熟DC——诱导黏膜局部的免疫应答
          • 胸腺——胸腺DC——诱导T细胞的中枢免疫耐受
    • 功能
      • 识别和摄取抗原， 参与固有免疫应答
        • 机制
          • 表达PRR——识别PAMP
            • 如MR、Toll样受体
          • 表达Fc-R
          • 识别、摄取并杀灭
      • 加工和提呈抗原 ， 启动适应性免疫应答
        • 意义
          • DC 最重要的功能——DC是唯一能直接激活初始T细胞的APC
        • 机制
          • 成熟DC→CD80,CD40,CD86等共刺激分子→T细胞活化的第二信号
          • Ag→DC→抗原肽-MHC-II类分子复合物→CD4+T细胞→Th0活化的启动信号
          • DC→CK→诱导活化 T细胞增殖和分化、进行免疫应答
          • DC→高表达ICAM-1等 CAM→促进细胞间的相互作用
          • Ag→DC→抗原肽-MHC-I类分子复合物→CD8+T细胞
          • DC→诱导Ig的类别转换、促进B细胞增殖，分化、参与体液免疫
      • 免疫调节作用
        • 机制
          • CK、趋化因子→调节免疫细胞的分化、发育、活化、移行等
        • 经典
          • DC→IL-2→Th0→Th1→产生Th1型免疫应答
      • 诱导与维持免疫耐受
        • 经典
          • 未成熟DC——参与外周免疫耐受的诱导
          • 胸腺DC——T细胞阴性选择，中枢免疫耐受
  • Mo，Mφ
    • 来源
      • 骨髓
    • 特点
      • 表达多种受体
        • 补体受体、Fc-R、SR、PRR等
      • 吞噬和清除病原微生物能力很强
        • 胞饮、吞噬、受体介导的内吞等
      • 低水平表达MHC-I，II类分子、共刺激分子
      • 摄取和加工抗原的能力强，提呈抗原的能力弱
    • 总结
  • B细胞
    • 实质
      • 专职性APC
    • 机制
      • BCR 识别、浓集和内化抗原
      • 抗原肽-MHC-II类分子复合物→Th
    • 特点
      • 在抗原浓度极低时仍能够提呈抗原
        • 浓集抗原的作用
      • 激活Th的同时，B细胞也受Th辅助而活化
• APC功能
  • 概念
    • 抗原加工/抗原处理
      • 是APC将摄取入胞内的外源性抗原或者胞质内自身产生的内源性抗原降解并加工成一定大小的多肽片段、使抗原肽适合与MHC结合、抗原肽-MHC分子复合物再转运到细胞表面的过程
    • 抗原提呈
      • 是表达于APC表面的抗原肽-MHC分子复合物被T细胞识别 、从而将抗原肽提呈给 T 细胞，诱导T细胞活化的过程
  • Ag分类
    • 外源性抗原
      • 定义
        • 来自细胞外的抗原
      • 经典
        • 被吞噬的细胞 、细菌或蛋白抗原等
    • 内源性抗原
      • 定义
        • 细胞内合成的抗原
      • 经典
        • 病毒感染细胞内合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原和某些细胞内的自身抗原等
  • 作用方式
    • MHC-I类分子途径
      • 实质
        • 内源性抗原提呈途径/胞质溶胶抗原提呈途径
      • 特点
        • 所有有核细胞均可表达MHC-I类分子
      • 过程
        • 内源性抗原的加工与转运
          • 机制
            • 泛素化-蛋白酶体和免疫蛋白酶体→内源性Ag→抗原肽
              • IFN→细胞→低分子量多肽LMP→取代蛋白酶体的催化亚单位→免疫蛋白酶体——细胞加工内源性抗原肽的主要场所
            • 抗原加工相关转运物TAP
              • 在ER膜上形成孔道，将抗原肽从胞质转运至ER腔内与MHC-I类分子结合
                • 2个6次跨膜蛋白(TAP1、2)组成的异二聚体
          • 特点
            • 6~30个AA大小的、C 端多为碱性或疏水氨基酸的抗原肽
            • TAP选择性转运8~16个AA且C-端为碱性或疏水AA的抗原肽
            • TAP也可以将ER内多余的抗原肽转运回胞质
        • MHC I类分子的合成与组装
          • 机制
            • α链结合伴侣蛋白
              • 伴侣蛋白
                • 如钙连蛋白、钙网蛋白和TAP相关蛋白tapasin
                • 参与α链的折叠及与β2m的组装，保护α链不被降解
                • TAP相关蛋白还能介导MHC-I与TAP的结合
            • MHC-I——α链和β2m在ER合成
        • 复合物的形成与抗原提呈
          • 机制
            • ER内的氨基肽酶——ERAP
              • 修减抗原肽→8~10个AA→促进抗原肽与MHC-I的抗原结合槽更好的结合
            • 羟基氧化还原酶Erp57
              • 催化MHC-I α2功能区的二硫键断裂和重建→促进抗原与抗原结合槽的结合
            • 复合物→高尔基体→质膜→CD8+T细胞
    • MHC-II类分子途径
      • 实质
        • 外源性抗原提呈途径/溶酶体抗原提呈途径
      • 过程
        • 外源性抗原的摄取与加工
          • 机制
            • APC——PRR→识别外源性抗原
            • APC——胞饮、内吞、内化、吞噬→摄取抗原
              • B细胞——内吞、浓集为主
            • 抗原→摄取→囊泡→内体
              • 吞噬体——细菌等颗粒性抗原
              • 吞噬溶酶体——吞噬体与溶酶体融合形成
            • 吞噬体、吞噬溶酶体→与MHC-II类小室(M II C)融合
              • M II C——富含MHC-II类分子的溶酶体样细胞器
            • 抗原→M II C→10~30个AA的短肽
          • 意义
            • M II C和吞噬溶酶体是APC加工外源性抗原的主要场所
            • M II C是抗原肽与MHC-II类分子结合的部位
        • MHC II类分子的合成与转运
          • 机制
            • ER内——MHC-II的α、β链组装
            • ER内——MHC-II结合Ia相关恒定链(Ii)→(αβIi)3九聚体
              • Ii
                • 促进MHC-II类分子α链与β链的组装和折叠及形成二聚体
                • 阻止MHC-II类分子在ER内与其他内源性多肽结合
                • 促进MHC-II类分子转运到M II C
            • MHC III/Ii九聚体由ER经高尔基体形成M II C
            • M II C内→Ii→特定酶→降解，仅留下MHC-II类分子相关的恒定链多肽CLIP与抗原结合槽结合→防止其他肽段结合
        • MHC II类分子的组装和抗原肽的提呈
          • 特点
            • MHC-II类分子的抗原结合槽——两端开放，13~17个AA
          • 机制
            • M II C内——HLA-DM
              • 介导抗原肽结合槽与CLIP的解离和与抗原肽的结合→形成复合物
            • 复合物→质膜→CD4+T细胞
      • 特点
        • 部分抗原肽可不经Ii依赖性途径，而直接与质膜表面空载的MHC-II类分子结合后提呈
    • 非经典的抗原提呈途径
      • 定义
        • APC能将摄取、加工的外源性抗原通过MHC-I类分子途径提呈给CD8+T 细胞或将内源性抗原通过MHC-II类分子途径提呈给CD4+T细胞
      • 实质
        • MHC 分子对抗原的交叉提呈途径/交叉致敏途径
      • 意义
        • 是参与机体针对病毒、细菌和大多数肿瘤的免疫应答
      • 特点
        • 不是抗原提呈的主要方式
        • 不涉及MHC分子的合成
      • 机制
        • 外源性
          • 机制
            • 某些外源性抗原从内体或吞噬溶酶体中溢出进入胞质或者直接穿越细胞膜进入胞质
            • 溶酶体中形成的抗原肽通过胞吐作用被排出细胞外，然后与细胞膜表面的空载MHC-I类分子结合而被提呈
            • 细胞表面MHC-I类分子被重新内吞进入内体， 新合成的MHC-I类分子也可进入内体，在内体中直接与外源性抗原肽结合形成复合物而被提呈
          • 经典
            • 有些 DC亚群优势交叉提呈外源性抗原
        • 内源性
          • 机制
            • 含有内源性抗原的细胞或凋亡小体被APC摄取，形成内体
            • 细胞自噬时，自噬体可与M II C 融合
            • 内源性抗原肽被释放出细胞外 ， 然后与质膜表面的空载MHC-II类分子结合为复合物
    • 脂类抗原的CD1分子提呈途径
      • 性质
        • CD1——含a~e五个成员，均是MHC-I样分子，可与β2m结合形成复合物
      • 特点
        • 脂类抗原不能被MHC限制性T细胞识别
        • CD1也有抗原肽结合槽——结合乙酰基团
        • CD1在提呈过程中，无明显的抗原加工过程
      • 机制
        • 在APC细胞表面-吞噬体或内体-细胞表面的再循环中→结合胞外脂类抗原或结合内体中的自身脂类抗原→转运脂类抗原→细胞表面→提呈抗原
      • 作用
        • CD1d——NK细胞，参与固有免疫应答
        • CD1 a~c——T细胞，介导适应性免疫应答