12.缺血-再灌注损伤

人民卫生出版社第九版病理生理学12缺血-再灌注损伤，知识点有概述、原因及条件、发生机制、功能代谢变化、防治。

缺血-再灌注损伤

• 概述
  • 缺血性损伤
    • 定义
      • 由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤
  • 缺血-再灌注损伤
    • 定义
      • 持续缺血后,恢复血液灌注及供氧反而加重组织损伤的现象
• 原因及条件
  • 常见原因
    • 组织器官缺血后恢复血液供应(休克时微循环的疏通.断肢再植.器官移植)
    • 某些医疗技术的应用(溶栓疗法.冠脉搭桥等)
    • 体外循环条件下的手术(心脏手术.肺血栓手术等)
  • 常见条件
• 发生机制
  • 自由基增多
    • 定义
      • 外层轨道上具有单个不配对电子的原子.原子团和分子的总称
    • 分类
      • 氧自由基OFR
        • 由氧分子形成的自由基
          • 由于特殊的电子排列结构,氧分子极易形成自由基
          • 羟自由基OH·
            • 是目前发现最活跃的氧自由基
          • 超氧阴离子O-2·
            • 是活性氧和其它自由基产生的基础
      • 脂性自由基
        • 由氧自由基与其它不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物
      • 活性氧
        • 化学性质活泼的含氧化合物
    • 生成与清除
      • 生成
        • 氧化磷酸化过程中单电子还原
        • 其它反应中产生
          • 酶促反应
          • 非酶促反应
      • 清除
        • 抗氧化物质
          • 辅酶Q.维生素E.维生素C.谷胱甘肽等,提供电子,使自由基还原而清除自由基
        • 抗氧化酶
          • 超氧化物歧化酶SOD,可歧化超氧阴离子生成过氧化氢
          • 谷胱甘肽过氧化物酶可清除OH·
          • 过氧化氢酶可清除过氧化氢
    • OFR增多的机制
      • 线粒体损伤
        • 线粒体内OH·及H2O2由于SOD功能下降,它们生成多,清除少,导致ATP生成减少,电子链受损
      • 中性粒细胞聚集及激活
        • 缺血时产生自由基作用于细胞膜,生成LT,及补体激活产生C3,可吸引中性粒细胞聚集并活化
      • 黄嘌呤氧化酶↑
        • 正常时
          • 毛细血管内皮细胞VEC内
            • 黄嘌呤氧化酶XO 10%
            • 黄嘌呤脱氢酶XD 90%
        • 再灌注时
          • 大量分子氧随血液进入缺血组织,XO催化黄嘌呤转变为尿酸,并产生大量H2O2
      • 儿茶酚胺自身氧化↑
        • 交感-肾上腺髓质系统兴奋,产生大量儿茶酚胺,并可通过自身氧化产生大量氧自由基
    • 自由基导致机体损伤机制
      • 膜脂质过氧化
        • 细胞及细胞器膜结构破坏
          • 膜的流动性.液态性降低,通透性升高
            • 胞外Na+,Ca2+内流增加
              • 引起细胞水肿及钙超载
        • 生物活性物质生成增多
          • O2-可影响NO,影响血管的收缩
          • OH·可促进白细胞粘附到血管壁上,生成区划因子和白细胞激活因子,引起炎症反应过度激活
        • ATP生成减少
          • 能量代谢障碍加重
      • 蛋白质功能抑制
        • 自由基使蛋白质和酶分子聚合.交联.肽链断裂(酶的巯基氧化.AA残基氧化)
          • 直接损伤蛋白质功能
            • 受体.离子通道功能障碍
      • 核酸破坏与DNA断裂
        • 多为OH·所致(因OH·易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变)
        • 自由基可使核酸碱基羟化及DNA断裂
          • 染色体畸变或细胞死亡
  • 钙超载
    • 定义
      • 各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
      • 正常细胞内0.1μmol/L,胞外1mmol/L
    • 钙稳态
    • 机制
      • Na+/Ca2+交换异常(反向转运)
        • 正常
          • Ca出胞,与钙泵共同维持静息状态胞内的低钙
        • 病理
          • Ca入胞,Na出胞
            • 直接激活
              • 缺血时ATP生成减少,钠泵活性降低,胞内Na+含量升高,再灌注时,胞内高Na+可直接激活钠泵和Na+-Ca2+交换,从而使Ca2+浓度增加引起细胞损伤
            • 间接激活
              • 缺血时,无氧代谢↑,H+↑,组织间液和胞内H+浓度高
              • 再灌注时,组织间液H+浓度下降,但胞内H+浓度很高,形成PH梯度差,由此激活Na+-H+交换体,间接引起胞内Na+增多
      • 蛋白激酶C(PKC)激活
        • 儿茶酚胺↑
          • 作用于α1受体
            • 促进磷脂酰肌醇PIP2分解为三磷酸肌醇IP3和甘油二酯DG，前者促进内质网释放Ca2+,后者促进氢钠交换
          • 作用于β受体
            • 激活腺苷酸环化酶cAMP增增加L型钙通道的开放促进Ca2+内流
      • 生物膜损伤
        • 细胞膜损伤
          • 细胞膜正常结构破坏,对Ca2+通透性升高
          • 再灌注时生成大量自由基,使细胞膜的脂质过氧化,加重膜结构破坏
          • 细胞内Ca2+增多,激活磷脂酶,使膜磷脂降解,进一步加大通透性
        • 线粒体膜损伤
          • 膜功能障碍,大量钙盐沉积,造成呼吸链中断,氧化磷酸化障碍
          • 缺血-再灌注损伤使线粒体呼吸链酶类活性降低,进一步损伤线粒体膜
          • 自由基损伤加重膜损伤,线粒体内钙释放入胞质,引起钙超载
        • 内质网膜损伤
          • 钙泵功能障碍,对Ca2+摄入↓,胞质Ca2+↑
    • 引起机体损伤机制
      • 能量代谢障碍
        • 胞质Ca2+↑,线粒体摄钙↑,消耗ATP↑
          • 摄入的Ca2形成磷酸钙
      • 细胞膜及结构蛋白分解
        • Ca2+激活蛋白酶和磷脂酶
      • 加重酸中毒
        • 细胞能量代谢障碍,无氧代谢↑,乳酸↑
        • 激活某些ATP酶,导致细胞高能磷酸盐水解,释放大量H+,加重细胞内酸中毒
  • 炎症反应过度激活
    • 引起炎症反应过度激活机制
      • 细胞黏附分子生成增多
      • 趋化因子与细胞因子生成增多
    • 机体损伤机制
      • 微血管损伤
        • 微血管血液流变学改变
        • 微血管通透性升高
      • 细胞损伤
• 功能代谢变化
  • 心肌缺血再灌注损伤
    • 再灌注性心律失常
      • 室性心律失常为主
      • 心肌损伤
        • 传导性与不应期的暂时不均一性
          • 折返激动
      • 缺血
        • 儿茶酚胺释放增加
          • 心肌自律性提高
      • 钙超载
        • 迟后除极
      • 缺血再灌使心肌纤颤阈降低
    • 心肌舒缩功能障碍
      • 再灌注性心肌顿抑(缺血心肌在血流已经恢复或基本恢复正常后一定时间内,出现的可逆性收缩功能降低的现象)
      • 微血管阻塞
    • 心肌结构变化
      • 膜磷脂的破坏.肌原纤维结构的破坏.线粒体损伤.收缩带坏死
  • 脑缺血再灌注损伤
    • 兴奋性氨基酸毒性作用
    • 自由基.活性氧物质与炎症介质增多
    • 钙超载
    • 脑细胞坏死,脑水肿
  • 小肠缺血再灌注损伤
    • 粘膜损伤
      • 广泛上皮与绒毛分离,上皮坏死,固有层破损,出血及溃疡形成
  • 肾
    • 急性肾小管坏死最严重
  • 骨骼肌
    • 肌肉微血管和细胞损伤,自由基生成↑,脂质过氧化↑
• 防治
  • 尽早恢复血流与控制再灌注条件
  • 清除与减少自由基.减轻钙超载
    • 自由基清除剂
    • 减少自由基生成
    • 钙通道拮抗剂
  • 应用细胞保护剂与抑制剂
  • 激活内源性保护机制
    • 缺血预适应
    • 缺血后适应
    • 远程缺血预适应