导图社区 固有免疫系统及其介导的应答
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固有免疫系统 及其介导的应答
概念
固有免疫系统
生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫防御体系
固有免疫应答/非特异性免疫应答
指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内凋亡、畸变细胞等"非己"抗原性异物后，迅速活化并有效吞噬、杀伤、清除病原体或体内"非己"物质，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的生理过程
组织屏障
皮肤黏膜屏障
意义
皮肤黏膜及其附属成分组成的物理、化学和微生物屏 障是机体阻挡和抗御外来病原体入侵的第一道防线
组成
物理屏障
致密上皮细胞
作用
机械屏障作用
纤毛的定向摆动
黏膜的黏液的冲洗和黏附
化学屏障
多种杀／抑菌物质
来源
皮肤或黏膜分泌
经典
不饱和脂肪酸、乳酸、胃酸、溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白等
微生物屏障
实质
寄居于皮肤和黏膜表面的正常菌群
竞争结合上皮细胞
竞争吸收营养
分泌杀/抑菌物质
唾液链球菌——过氧化氢——白喉杆菌、脑膜炎球菌
大肠埃希菌——细菌素——G+、某些厌氧菌
体内屏障
阻止病原体进入中枢神经系统或胎儿体内，从而保护机体重要器官或胎儿
血脑屏障
软脑膜、脉络丛毛细血管壁、星型胶质细胞
阻挡血液中病原体和其他大分子物质进入脑组织及脑室
特点
婴幼儿屏障发育不完善，易感染
血胎屏障
子宫内膜的基蜕膜、绒毛膜滋养层细胞
不妨碍母子间营养物质交换，但可防止母体内的病原体和有害物质进入胎儿体内
妊娠早期(三个月内)屏障功能尚未发育完善
固有免疫细胞
分布
血液、组织
类型
经典固有免疫细胞
骨髓共同髓样前体
Mo、Mφ、经典DC、粒细胞、肥大细胞
固有淋巴样细胞ILCs
骨髓共同淋 巴样前体
ILC1、ILC2、ILC3、NK细胞
固有淋巴细胞ILLs
NKT细胞、γδT细胞、B1细胞
识别和结合机制
固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体
机制
PRR
定义
一类能够直接识别外来病原体及其产物或宿主畸变和衰老凋亡细胞某些共有特定模式分子结构的受体
广泛存在于 固有免疫细胞表面、胞器室膜上、胞浆和血液中
胞膜型、内体模型、胞浆型、分泌型
MR,SR,Toll样受体 TLR，NLR,RLR,MBL等
TLR——表达于固有免疫细胞的质膜和内体膜上，分为胞膜型和内体膜型
PAMP
病原体及其产物共有的、高度保守的、对病原体生存或致病不可或缺的、可被PRR识别结合的特定分子结构
在病原微生物广泛分布
不表达于正常细胞
LPS,PG,LTA，甘露糖、病毒dsRNA和ssRNA、细菌和病毒非甲基化CpG DNA等
胞膜型 PRR
MR、SR、TLR
内吞型 PRR——MR、SR
信号转导型 PRR——TLR
表现
MR
DC、Mφ
识别细菌、真菌细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖或岩藻糖残基→受体介导的内吞作用→加工、提呈
8个C型凝集素结构域
SR
Mφ
至少以6种不同的分子形式存在
识别
乙酰化低密度脂蛋白
LPS
磷壁酸
凋亡细胞磷脂酰丝氨酸
受体介导的内吞作用
识别和清除病原体、陈旧红细胞和凋亡细胞
加工、提呈→适应性免疫应答
胞膜型TLR
Mo、Mφ等经典固有免疫细胞
TLR1/TLR2、TLR2/TLR6异二聚体
TLR2、TLR4、TLR5同二聚体
PG、磷壁酸
分枝杆菌或支原体的脂蛋白/脂肽
真菌酵母多糖
激活IFN调控因子 IRF、NF-κB信号通路→I型IFN、IL-1等促炎因子
内体膜型 PRR
广泛分布于经典固有免疫细胞、内皮细胞和上皮细胞胞质内体膜
性质
信号转导型 PRR
TLR3、TLR7、TLR8和TLR9同二聚体
病毒dsRNA、ssRNA
病毒和细菌非甲基化CpG DNA基序
胞浆型 PRR
广泛分布于固有免疫细胞和正常组织细胞胞质
NOD样受体 NLR
黏膜上皮细胞、Mφ、DC、中性粒细胞胞质
识别G-细胞壁的DAP和细菌胞壁酰二肽→激活NF-κB信号通路→IL-1等促炎因子
RIG样受体 RLR
识别并结合病毒dsRNA→结合IRF、IFN-κB信号通路→I型IFN、IL-1等促炎因子
分泌型 PRR
机体被病原体感染或组织细胞损伤时血浆浓度急剧上升的一类急性期蛋白
ARP
LPS结合蛋白LBP、CRP、MBL
固有免疫分子
补体系统
参与固有免疫应答的重要免疫效应分子
细胞因子
参与固有和适应性免疫应答的重要效应和调节分子
其他抗菌物质
抗菌肽
一类能够杀伤多种细菌、某些真菌、病毒和原虫的小分子碱性多肽
溶菌酶
体液、 外分泌液和吞噬细胞溶酶体中 的一种不耐热碱性蛋白
破坏G+的PG→细菌裂解
乙型溶素
血浆中一种对热较稳定的碱性多肽
破坏G+质膜，对G-无作用
Mo
骨髓中的 粒细胞/巨噬细胞前体
血液中停留12~24h
Mo趋化蛋白-1 MCP-1等趋化因子→迁移至全身组织
分化为Mφ
类型(两个亚群)
1型Mφ M1
经典活化的Mφ
病原体及其产物+Mo TLR→信号诱导或IFN-γ、GM-CSF诱导形成
富含溶酶体颗粒
强大的吞噬杀菌功能
反应性氧中间物ROI、NO、释放溶酶体酶→杀伤清除
合成分泌多种趋化因子、促炎细胞因子→介导炎症反应
专职APC、效应细胞→参与适应性免疫应答
2型Mφ M2
旁路活化的Mφ
IL-4、13等Th2型CK刺激诱导形成
合成，分泌IL-10、TGF-β、PDGF、FGF等→介导抑炎作用、参与损伤组织的修复和纤维化
过程
造血干细胞→髓样前体细胞→单核母细胞→前单核细胞→Mo(血液)→Mφ(组织)
定居
库普弗细胞、小胶质细胞、破骨细胞等
游走
广泛分布于结缔组织
很强的变形运动能力
很强的识别吞噬和杀伤清除病原体
APC
吞噬清除抗原
机制(表面受体)
MR、SR
甘露糖／岩藻糖残基
LPS、LTA
凋亡细胞表面PS
介导吞噬、杀伤、清除病原菌或凋亡组织细胞
TLR1: TLR2、TLR2 : TLR6异二聚体、TLR4-MD2 同源二聚体
G+ PG/LTA、细菌或支原体的脂蛋白/脂肽、真菌酵母多糖、LPS
I型IFN、IL-1等促炎因子
调理性受体
lgG FcR(FcγR)
C3bR/C4bR
促进吞噬和活化效应的特异性或非特异性调理作用
趋化和活化相关CK-R
MCP-1R、MIP-1α/ βR、IFN-γR等
生物学功能
吞噬杀伤病原体
氧依赖性杀菌系统
ROI、RNI
氧非依赖杀菌系统
杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞
Ig FcR→ADCC→肿瘤、感染细胞
Th或CK激活→有效杀伤胞内寄生菌、肿瘤细胞
参与炎症反应
趋化因子、促炎因子→募集、活化Mφ
APC、适应性免疫应答
免疫调节作用
IL-12
CD4+T0→CD4+Th1→适应性免疫应答
诱导NK活化→抗肿瘤、抗病毒作用↑
IL-10(M2)
APC表面的MHC、CD80/86表达↓→抑制适应性免疫应答
抑制NK活化→抗肿瘤、抗病毒作用↓
IFN-γ、IL-18、TNF-α等
DC
经典树突状细胞cDC
未成熟DC
高表达TLR、调理性受体、趋化因子受体
低表达MHC-II类分子、共刺激分子
摄取加工抗原能力强
提呈抗原启动适应性免疫应答能力弱
成熟DC
高表达 MHCII类分子和共刺激分子
并指状 DC
有效提呈抗原激活初始 T 细胞启 动适应性免疫应答
分泌 CCL18(DC来源的趋化因子1(DC-CK1))——趋化初始T细胞
浆细胞样树突状细胞pDC
骨髓共同淋巴样前体
低表达cDC的受体和分子
摄取加工提呈抗原能力微弱
胞质内体膜——高表达 TLR7 和 TLR9
识别病毒 ssRNA 或细菌／病毒 CpG DNA→大量I型IFN→抗病毒感染
滤泡树突状细胞FDC
间充质祖细胞
不表达 MHCII类分子和 CD80/86 等共刺激分子
无抗原提呈功能
高表达TLR(TLR2,4)、IgG FcR、C3b/C3d-R
识别并捕获
细菌及其裂解产物
抗原－抗体复合物
抗原－补体复合物
抗原－抗体－补体复合物
形成免疫复合物包被小体，长期存在于细胞表面
合成并分泌 B淋巴细胞趋化因子 BLC→参与B细胞在生发中心的发育、启动适应性体液免疫应答
中性粒细胞
外周血WBC的60~70%
寿命2~3d
结构(膜分子)
补体受体——CR1、CR3、CR4
FcR——lgG FcR、IgA FcR
其他膜分子——LFA-1、IL-8R等
功能
胞质颗粒——含MPO/磷酸酶、溶菌酶、防御素等杀菌物质→杀伤病原体
表达MR、SR、TLR4、IgG FcR、C3bR/C4bR等PRR和调理性受体→吞噬杀菌
ADCC
补体依赖细胞介导的细胞毒作用CDC
杀伤破坏感染的组织细胞
骨髓共同淋巴样前体细胞
不表达特异性／泛特异性抗原受体
活化不依赖于对抗原的识别
ILC1 亚群
发育依赖——IL-7、IL-15
转录因子——T-bet
激活物——IL-12、IL-18——表面活化相关受体
胞内寄生菌感染的Mφ或病毒感染的DC
产物——IFN-γ等Th1型CK
诱导Mφ活化，有效杀伤胞内感染的病原菌
参与肠道炎症反应
ILC2 亚群
发育依赖——IL-17
转录因子——Gata3
激活物——IL-25、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素TSLP——表面活化相关受体
寄生虫感染或过敏性炎症部位上皮细胞
产物——CCL11等趋化因子和IL-4,5,9,13等Th2型CK
招募活化嗜酸性粒细胞和肥大细胞→抗胞外寄生虫感染或过敏性炎症反应
ILC3 亚群
发育依赖——IL-7
转录因子——RORγt
激活物—— IL-1β、IL-23——表面活化相关 受体
胞外病原菌感染的Mφ、DC
产物——IL-22、IL-17
参与抗胞外细菌／真菌感染
NK
非特异性免疫细胞
发育成熟依赖于骨髓微环境
外周血、骨髓、肝脏、脾脏、肺、淋巴结
抗肿瘤和早期抗病毒或胞内寄生菌感染
被IL-12,18等CK活化→分泌大量IFN-γ→抗感染、免疫调节
产生CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)等趋化因子、GM-CSF→募集Mo/Mφ→活化Mφ→抗感染↑
无MHC限制性
无需抗原的预先致敏
表面标志——CD3-CD19-CD56+CD16+
转录因子——E4BP4+
不表达特异性／泛特异性抗原识别受体
表达一系列与其活化和抑制相关的调节性受体
表面受体
杀伤活化 受体和杀伤抑制受体
NK细胞表面识别MHC-I类分子的调节性受体
杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR
IgSF
分类
胞膜外Ig样结构域
2个——KIR2D
3个——KIR3D
根据作用
胞浆区AA序列较长——KIR2/3DL
含ITIM——抑制性受体
胞浆区AA序列较短——KIR2D/3DS
无信号转导功能，与含ITAM的DAP12相连转导活化信号——活化受体
杀伤细胞凝集素样受体KLR
C型凝集素家族成员CD94与不同的NKG2家族成员通过二硫键共价组成的异二聚体
NKG 2A
胞质区AA序列长，内含ITIM
IKR
NKG 2C
本身无信号转导功能，与胞质区内含ITAM的DAP-12同源二聚体非共结合→转导活化信号
CD94/NKG2C异二聚体与DAP-12结合组成的复合体——AKR
NK细胞表面识别非MHC-I类配体分子的AKR
配体
某些肿瘤和病毒感染细胞表面异常表达或高表达 ， 而在正常组织细胞表面缺失或表达低下的膜分子
选择性攻击杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞
NKG 2D同源二聚体
不与CD94结合
同源二聚体形式
AKR
NK细胞、γδT细胞
胞质区无ITAM，与DAP-10同源二聚体结合转导信号
MHC I类链相关 A/B 分子(MIC A/B)
HLA I类样分子
在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肺癌等上皮来源的肿瘤细胞表面异常表达或高表达
正常组织细胞表面水平很低或缺失
自然细胞毒性受体NCR
NK细胞特有的标志
主要的活化受体
NK细胞(NKp46，NKp30，NKp44)
NKp44，仅表达于活化的NK表面
胞质区不含ITAM
NKp46,NKp30
非共价结合含ITAM的CD3-ζζ→转导活化信号
NKp44
非共价结合含ITAM的DAP-12同源二聚体→转导活化信号
尚不清楚
NKp30→结合人巨细胞病毒蛋白 pp65→介导NK杀伤破坏
NKp46、NKp44→结合流感病毒血凝素→介导NK杀伤破坏
NKp46、NKp44、NKp30→结合肿瘤细胞表面硫酸肝素→介导NK，细胞毒作用
lgG FcR(FcR IIIA/CD16)
ADCC→杀伤感染细胞、肿瘤细胞
趋化和活化相关受体
被募集。趋化至肿瘤或感染部位
杀伤机制
受体
杀伤活化受体AKR、杀伤抑制受体IKR
"迷失自己"识别模式
条件
靶细胞表面 MHC-I类分子缺失或表达低下
NK 表面杀伤抑制受体功能丧失
"诱导自己"识别模式
靶细胞异常或上调表达某些非 MHC-I类配体分子
为NK表面NK G2D/NCR等杀伤活化受体提供了新的或足够的靶标
效应
穿孔素/颗粒酶作用途径
Fas与FasL作用途径
TNF-α与TNFR-Ⅰ作用途径
固有淋巴细胞
有限多样性抗原识别受体
激活物——些病原体感染或肿瘤靶细胞表面特定表位分子或某些病原体
产物——细胞毒性介质、IgM为主的抗菌抗体
在机体早期抗感染免疫过程中发挥重要作用
NKT
既表达NK细胞表面标志CD56(NK1.1)，又表达T细胞表面标志TCRαβ-CD3复合体的固有淋巴细胞
在胸腺或胚肝分化发育
骨髓、胸腺、肝脏，(脾脏、淋巴结、外周血少量分布)
大多为CD4-CD8-，少数为CD4+
直接识别靶细胞表面CD1提呈的磷脂类和糖脂类抗原
不受MHC限制
迅速活化、迅速应答
可由IL-12、IFN- γ直接激活
分泌穿孔素/颗粒酶或Fas/FasL途径→杀伤病原体、寄生虫感染的细胞或肿瘤细胞
分泌IL-4诱导Th2分化、诱导IgE类别转换
分泌IFN-γ和IL-12诱导Th1分化、增强细胞免疫
γδT细胞
在胸腺中分化发育成熟
肠道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜和皮下组织
是皮肤黏膜局部参与早期抗感染和抗肿瘤免疫的主要效应细胞
不识别 MHC 分子提呈的抗原肽
直接结合抗原
MICA和MICB分子
病毒蛋白、感染细胞表达的HSP
CD1分子提呈的糖脂和磷脂类抗原
分泌穿孔素/颗粒酶或Fas/FasL途径→杀伤病毒感染的细胞或肿瘤细胞
分泌 IL-17、IFN-γ和TNF-α等→介导炎症反应、参与免疫调节
B1细胞
具有自我更新能力的CD5+、mIgM+B细胞
胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层
分化发育与胚肝密切相关
可由成人BM产生
表面 BCR 缺乏多样性
直接识别、结合抗原表位，迅速活化、产生体液免疫应答
再次免疫产生的抗体效价与初次应答无明显差别
固有免疫应答特点
作用时相
即刻固有免疫应答阶段
发生
感染 0~4h
中性粒细胞——抗胞外病原体感染的主要效应细
通常绝大多数病原体感染终止于此时相
皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用
某些病原体→补体旁路激活途径→抗感染免疫作用
病原体→上皮细胞→ CXCL8(IL- 8 )和 IL-1β →募集活化中性粒细胞→局部炎症反应，有效吞噬杀伤病原体
中性粒细胞、角质细胞→趋化因子、防御素、抗菌蛋白等→杀伤、募集趋化→参与炎症反应、对抗原的摄取和加工
早期诱导固有免疫应答阶段
感染后4~96h
炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热
急性期反应、ARP↑→抗感染免疫作用↑
NKT、γδT细胞活化→穿孔素、颗粒酶、TNF-β等→杀灭病毒、肿瘤细胞
B1细胞→IgM为主的抗菌抗体
Mφ、NK等吞噬细胞的功能↑
免疫细胞活化↑、趋化因子↑、促炎因子↑
适应性免疫应答启动阶段
96h后
受抗原性异物刺激的未成熟DC→迁移如外周免疫器官→发育成熟→形成并指状DC
成熟DC→高表达抗原肽-MHC复合物、CD80/86等共刺激分子→活化T细胞→适应性免疫应答
作用特点
固有免疫细胞通过PRR或有限多样性抗原识别受体→PAMP
免疫细胞无克隆性扩增、效应迅速
启动、调节适应性免疫应答，参与全过程
无免疫耐受和免疫记忆，维持时间短，无再次应答
