病理生理学 第7章 应激反应与疾病

病理生理学 第7章 应激反应与疾病 考点总结病理生理学知识点繁多，记忆易混淆，此思维导图汇总归纳了病理生理学应激反应与疾病的重点和考点，内容也较为详细，有助于期末考试复习和背诵。可收藏，亦可使用后补充知识点，完善属于自己的知识框架。

Chapter 9 应激反应与疾病

• 应激概论
  • 稳态（homeostasis）
    • 在多种自动调节机制的作用下，机体内环境的理化性质，各组织细胞及整体的功能与代谢保持相对稳定的状态
  • 稳态应变（allostasis）
    • 机体为了维持生存和健康，通过产生激素和其它介质等反应以重建稳态的主动过程。机体为适应环境变化和挑战而依靠机体的改变来实现机体的整体稳定性
    • 稳态与稳态应变的比较
  • 应激
    • 概念
      • 传统概念
        • 机体在收到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的非特异性全身适应性反应
      • 现代概念
        • 机体对难以应付发或认为难以应付发内外环境或社会心理因素刺激所产生的全身适应性反应
    • 分类
      • 良性应激：准备出游、面试顺利，考研成功等 劣性应激：分手、离婚、失业等
    • 普遍适应综合征与稳态应变
      • 应激原（让机体产生应激的刺激因素）持续作用于机体，应急表现为动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病。肾上腺是一个关键器官
    • 阶段
      • 警觉期
        • ①机体防御机制的快速动员 ②交感-肾上腺随之系统兴奋为主
          • 理解：机体感受到威胁，进入备战状态
      • 抵抗期
        • ①肾上腺皮质激素增多为主 ②对特定应激原的抵抗程度增强
          • 理解：机体与外来刺激在做斗争（比如进行自我调整）
      • 衰竭期
        • 虽肾上腺皮质激素升高， 但GC受体的数量和亲和力均下降 （激素抵抗）
          • 理解：外来因素过于强大，机体难以承受，在一番斗争之后进入衰竭
      • 三个阶段一个连续过程，并不一定都依次出现， 多数应激至引起第1、2期的变化，只有少数严重的应激反应才进入第三期
    • 结果
      • 心跳加快、BP↑【心跳加快 → 增加心输出量（ =心率 x 每搏输出量）；血压升高：升高非重要脏器的血压，将血液灌注至重要器官，实现血液重新分布】 支气管扩张（增加氧气吸入） 肌肉紧张、胃肠松弛（类比打架的时候，为应激状态，肌肉紧张但当时不会感觉饿） 分解代谢 ↑、血糖 ↑、负氮平衡 血浆急性期反应蛋白 ↑
  • 应激的原因——应激原
    • 定义
      • 强度足够引起应激反应的任何因素皆可称为应激原。（一定强度，有个体差异）
    • 包括
      • 外环境因素（温度、射线等） 内环境因素（离子浓度、ph值等） 社会、心理因素
• 应激反应的发生机制
  • 神经内分泌系统的反应（整体和器官水平）
    • 被兴奋的组织结构
    • 释放的物质（递质或激素）
    • 主要的生物学效应
    • 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（LASM）
      • 被兴奋的组织结构
        • 蓝斑-交感-肾上腺髓质
          • （肾上腺髓质是将神经信息转换为激素信息的一种神经内分泌转换器）
      • 释放的物质（递质或激素）
        • 儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素，多巴胺）
      • 主要的生物学效应
        • 儿茶酚胺在a受体和β受体的作用下 对机体的 各系统功能代谢变化
          • a肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体的生理功能 a受体：主要介导血管扩张；β受体：主要增强心脏做功
            • 儿茶酚胺对组织器官功能的影响 记忆：兴奋在应激状态下有用的，抑制在应激状态下相对没用的。“功利主义”
      • 在应激反应中的意义
        • 有利作用
          • ①调节心脏功能、②调节血液灌流、③改善呼吸功能 ④促进多种激素的分泌、⑤促进能量代谢
        • 不利影响
          • ①导致情绪反应及行为改变；②心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血 ③腹腔内血管的持续收缩可导致内脏器官缺血；④外周小血管的长期收缩可使血压升高 ⑤增加血液粘滞度，促进血栓形成
    • 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素轴（HPA）
      • 被兴奋的组织结构
        • 下丘脑的室旁核、腺垂体和肾上腺皮质
          • 过程：脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元 → 下丘脑室旁核神经元上的a-肾上腺素能受体 → CRH释放增多 → 启动HPA轴
      • 释放的物质（递质或激素）
        • 糖皮质激素（GC，glucocorticoids，皮质醇）
          • 主要生物学功能 功能可一句话概述为：维持机体稳态，抑制破坏稳态的反应（包括炎症、免疫反应等）
      • 主要的生物学效应
        • ①调节代谢，保证葡萄糖供应，维持大脑功能 ②具有稳定溶酶体膜、抗炎和免疫抑制等作用
          • 机制 ①对儿茶酚胺等的“允许作用”：GC通过增加心肌和血管平滑肌肾上腺素能受体的数量，保证血管对儿茶酚胺的反应性，并加强儿茶酚胺的其他效应 ②GC含量是临床可用的反映”应激“程度的指标 ③存在糖皮质激素抵抗（耐受）现象：GC受体被耗竭
      • 在应激反应中的意义
        • 有利作用
          • ①调控情绪行为反应；②维持血压（允许作用）；③维持血糖（蛋白质分解和糖异生） ④脂肪动员（分解和功能）；⑤保护细胞（稳定溶酶体酶）；⑥抑制炎症（减少细胞激活和介质释放）
    • 其它神经内分泌反应
      • 主要的生物学效应
        • 减轻疼痛，免疫调节，调节血糖，水钠代谢
      • 在应激反应中的意义
        • 通过不同激素的具体作用来理解
    • 应激时的免疫反应
      • 神经系统：神经肽 内分泌系统：激素 免疫系统：细胞因子
        • 应激反应早期表现为免疫增强 长期慢性应激则导致免疫抑制
  • 细胞和分子水平的反应
    • 细胞水平
      • 细胞因子
        • 细胞因子的概念
        • 主要产生细胞因子的细胞：白细胞，内皮细胞……
        • 主要的细胞因子种类：白介素（IL-6，IL-1..）、TNF-a...
        • 各细胞因子的生物学效应
      • 急性期反应
        • 急性期反应和急性期蛋白
          • 概念
            • 感染、炎症或组织损伤等应激原刺激可使机体产生防御快速反应，血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应称为急性期反应（APR，acute phase response），这些浓度升高的蛋白被称为急性期蛋白（APP，acute phase protein）
          • 急性期反应蛋白的功能
            • 启动迅速的机体防御机制 ①抑制蛋白酶活性 ②结合、运输功能 ③清除异物和坏死组织 ④抗感染，抗损伤 （同样，有利作用和不利影响共存）
        • 参与细胞
          • 肝细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、多形核白细胞
        • 效应
          • 释放急性期蛋白（APP），属于分泌型蛋白
            • 应激反应中，血浆浓度比正常浓度升高倍数最大（比平时>1000倍），反应最敏感的急性期蛋白是：C-反应蛋白，血清淀粉样A蛋白
    • 分子水平——热休克蛋白 （非特异性防御反应）
      • 定义
        • 细胞在高温（热休克）或其它应激原作用下所诱导生成或合成增加的一组蛋白质，属非分泌型蛋白质（与APP区别）
      • 功能
        • 帮助蛋白质折叠、移位、复性和降解——分子伴娘功能 （由于自己不能发挥作用，主要是帮助其它蛋白质发挥作用等，故又称分子伴娘功能，也叫分子伴侣功能）
      • 表达调控
        • 热休克转录因子（HSF，heat shock transcription factor）；热休克元件（HSE，heat shock element）
        • 静息状态下HSF与HSP结合；在应激时HSP履行功能，释放了磷酸化的HSF，HSF形成三聚体，进入细胞核，与HSE结合，HSP基因转录，合成更多HSP
    • 氧化应激——自由基的生成和损伤作用（“缺血-再灌注损伤”章节）
    • 内质网应激和线粒体应激
• 应激反应对机体的影响
  • 应激的双重作用
    • 好处：适当的应激可提高机体的适应能力，对机体具有一定的保护作用
    • 坏处：但过强的应激（不论是良性应激还是劣性应激）使得适应机制失效、打破了机体的平衡和负荷能力时会导致机体的功能结构出现病理变化
    • 补充： 长期慢性应激是导致抑郁焦虑疾病的重要原因之一 良性应激所致的长期高效率工作也会导致精神神经问题
  • 对代谢的影响——高代谢状态
    • 合成代谢减少，分解代谢加强，代谢率明显升高 ①蛋白质：分解增加，应激相关蛋白合成增加 ②脂肪：分解增加，慢性应激可导致中央型肥胖 ③糖：血糖升高，应激性高血糖，应激性糖尿 ④水钠潴留：酸中毒 （可以推理，按需变化）
  • 对各器官系统的影响
    • 中枢神经系统功能变化
      • 应激反应时适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和情绪 过度兴奋则出现焦虑、抑郁甚至自杀倾向
    • 免疫系统
      • 急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加 持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制
        • 机体免疫功能受到神经内分泌系统的调节
    • 心血管系统功能变化
      • 主要由交感-肾上腺髓质系统介导： ①心率 ↑，心肌收缩力 ↑，CO ↑ ②BP ↑，血液重新分布
        • 异常时导致的心血管疾病： 1、高血压、冠心病 2、应激性心律失常和应激性心脏病
    • 消化系统功能变化
      • 应激
        • 胃肠运动改变
      • 慢性应激
        • 典型变化：食欲减退 部分病例：食欲增加（“化悲愤为食欲”）
    • 血液系统功能变化
      • 急性应激：血小板 ↑，WBC ↑，凝血因子 ↑（“做好流血斗争的准备”） 慢性应激：贫血（急性应激成常态，血小板消耗到后面变成贫血）
    • 泌尿生殖系统功能变化
      • 泌尿系统：肾小球滤过减少，水、钠重吸收增多，导致尿量减少，尿钠排出减少
      • 生殖系统：性激素分泌减少，性功能减退，月经紊乱或闭经（可以类比理解为压力大的时候出现月经紊乱）
• 应激反应与疾病
  • 应激性疾病
    • 概念
      • 应激反应作为主要病因直接作用引起的疾病，如应激性溃疡
    • 应激性溃疡
      • 概念
        • 强烈应激原作用导致的胃、十二指肠粘膜的急性病变 主要病理改变为粘膜的糜烂、溃疡和出血等
      • 发生机制
        • 胃十二指肠粘膜缺血
          • CA ↑ ——胃肠黏膜缺血——桑皮细胞能力不足，胃黏膜屏障被破坏——H+从胃腔顺浓度进入粘膜；粘膜血流量减少，不能及时将H+运走——H+积聚在粘膜导致损伤
        • 胃黏膜防御功能降低
          • 1、GC分泌增多，使蛋白质的分解大于合成，胃上皮细胞更新减慢，再生能力降低 2、胃黏膜合成前列腺素减少，使其对胃黏膜的保护作用减弱
        • 其它
          • 胆汁逆流可损伤黏膜的屏障功能，使粘膜通透性升高； 胃缺血再灌注损伤引发大量氧自由基；褪黑素分泌减少和紊乱
  • 应激相关性疾病
    • 概念
      • 应激反应作为病因之一或作为诱因加速发生、发展的疾病
    • 分类
      • 应激相关躯体疾病
        • 应激相关性心血管疾病：高血压、冠心病、急性心肌缺血和心律失常
        • 应激相关性内分泌功能障碍：儿童生长发育障碍、性腺轴紊乱、糖尿病
        • 应激相关性免疫功能障碍：自身免疫病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）、免疫抑制
      • 应激相关心理、精神障碍
        • 急性应激障碍（ASD，acute stress disorder） 创伤后应激障碍（PTSD，posttraumatic stress disorder） 适应障碍
          • 防治原则 1、排除应激原 2、GC的应用（抑制应激反应） 3、补充营养，提高全身抗力 4、加强心理护理
• 对于某个具体的细胞因子，要了解的内容 （了解各种因子的这些机制，在以后科研用得到）
  • ①中英文全称和简写 ②来源（细胞、组织） ③化学性质（分型和分子量等） ④生物学效应 ⑤发挥作用的细胞信号转导机制
• 学习目标
  • 掌握稳态、稳态应变与应激反应的概念；
  • 掌握应激反应中交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋引起的神经内分泌反应，细胞和体液反应以及机体功能代谢变化的规律；
  • 熟悉细胞因子、急性期蛋白、热休克蛋白、自由基及内质网应激在应激反应中的作用；
  • 掌握应激性溃疡的发病机制；熟悉创伤后应激障碍的概念与发生机制；
  • 了解稳态应变负荷的概念，应激反应在应激相关性躯体疾病发生机制中的作用，以及应激相关性心理、精神障碍的分类与它们之间的区别。