肝功能不全——肝性脑病HE

病理生理学的肝功能不全——肝性脑病HE部分的知识点归纳，概念与分期，发病机制，诱因，防治，知识点总结。

肝功能不全——肝性脑病HE

• 概念与分期
  • 定义
    • 指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能障碍的一系列严重的神经精神综合征
  • 表现
    • 早期
      • 可逆性病变
        • 人格改变、智力减弱、意识障碍等
    • 晚期
      • 不可逆性肝昏迷、死亡
  • 分期
    • 一期(前驱期)
      • 轻微的神经精神症状
        • 轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间缩短等
      • 轻微扑翼样震颤
    • 二期(昏迷前期)
      • 一期症状加重
        • 嗜睡、淡漠、时间及空间轻度感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常
      • 扑翼样震颤明显
    • 三期(昏睡期)
      • 明显的精神错乱、时间感知及空间定向障碍、健忘、言语混乱等
      • 可唤醒性昏睡
    • 四期(昏迷期)
      • 昏迷，无法唤醒
      • 疼痛刺激无反应
      • 无扑翼样震颤
  • 原发病
    • 重型病毒性肝炎
    • 门脉性肝硬化
    • 原发性肝癌
    • 严重胆道感染
    • 晚期血吸虫病
• 发病机制
  • 氨中毒学说
    • 依据
      • HE发作时，血、脑脊液中NH3↑
      • 肝硬化腹水患者采用阳离子交换树脂(钠铵交换)，出现间歇性脑病
      • 慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食后病情加重，限制饮食后好转
      • 动物实验——大量铵盐摄入，可诱发HE
    • 实质
      • 星形胶质细胞功能受损参与肝性脑病的发生发展过程
    • 概念
      • 来源
        • 肠道产氨
          • 肠－肝循环，尿素分解
          • 食物分解
          • 每日产氨约4g
        • 肾脏产氨
          • 肾小管上皮泌氨
        • 组织中AA和胺类分解
      • 清除
        • 肝脏，鸟氨酸循环
          • Michaelis-Menten模式——反应速度随底物↑而加快
          • 2分子氨→1分子尿素，消耗4ATP
        • 肾脏，铵盐形式排出
        • 转化为Glu、Gln
    • 特点
      • 血氨浓度<59μmol/L
      • 存在局限性
        • 肝性脑病患者有20%血氨正常
        • 有些患者恢复血氨至正常后，昏迷等症状未相应好转
        • 暴发性肝炎者血氨与临床表现无相关性，降氨治疗无效
    • 机制
      • 血氨升高
        • 氨清除不足
          • 鸟氨酸循环障碍
            • ATP供应不足
            • 酶系统严重受损
              • 氨基甲酰磷酸合成酶，鸟氨酸氨基甲酰转移酶
            • 底物缺失
            • 氨绕过肝脏
              • 门静脉高压→其与体循环的吻合支开放→氨直接入体循环
        • 氨生成增多
          • 肠道产氨↑
            • 肠粘膜淤血水肿，消化功能↓→未消化的蛋白成分在肠道潴留
            • 细菌丛生→氨基酸氧化酶、尿素酶↑→产氨↑
            • 肝肾综合征，尿素排出↓
            • 出血
          • 肾脏产氨↑
            • 呼碱、CA抑制剂、肝肾综合征→肾小管腔内H+↓→铵生成↓
          • 肌肉产氨↑
            • 躁动、抽搐等→肌肉活动↑→腺苷酸分解↑
      • 毒性作用
        • 脑内神经递质改变
          • 特点
            • 直接影响脑内神经递质的水平及神经传递
              • 神经传递障碍对肝性脑病的发生发展的作用要强于且早于能量代谢障碍
          • 表现
            • 影响Glu能神经传递
              • 谷氨酸生成先增多后减少
                • 影响α-酮戊二酸脱氢酶αKGDH、丙酮酸脱氢酶PD活性
                  • 前期，抑制αKGDH明显→α-酮戊二酸蓄积→转氨基，Glu↑→兴奋性↑
                  • 后期，αKGDH、PD均抑制→TCA↓、Glu↓→兴奋性↓
            • 抑制性神经元活动↑
              • GABA、Gly等↑
            • 对其他神经递质
              • 抑制PD活性→PYR氧化脱羧障碍→乙酰CoA↓→Ach↓→兴奋性神经活动减弱
              • 脑内氨↑→多巴胺、NE等↓(FNT学说)
        • 干扰脑细胞能量代谢
          • 抑制脑组织中PD、αKGDH活性→TCA停滞、反应障碍
          • 氨结合α-酮戊二酸→Glu→Gln——该过程消耗大量ATP
          • 破坏苹果酸-天冬氨酸穿梭过程，损伤线粒体
        • 影响神经细胞膜的功能
          • 干扰神经细胞膜上钠钾泵→影响细胞内外离子分布→影响AP，干扰神经传导
          • 铵与K+竞争入胞
  • GABA学说
    • 来源
      • 神经内——Glu脱羧
      • 血中——肠道菌群作用，吸收入血
    • 受体
      • A-R
        • 性质
          • 亲离子型受体
        • 组成
          • 2个α亚单位
            • 含苯二氮卓类(弱安定类)BZ-R
            • 影响氯离子通道
          • 2个β亚单位
            • 含 GABA-R
    • 作用
      • 突触前轴突末梢去极化，氯离子外流——突触前抑制
      • 突触后膜超极化，氯离子内流——突触后抑制
    • 机制
      • GABA能神经元抑制性活动增强
        • 脑内 GABA↑
          • 但证据表明，肝性脑病时，GABA和内源性BZ并不增加
        • GABA-AR复合物完整性及其与配体的结合能力变化
          • 但证据表明，肝性脑病时，GABA-A受体复合物完整性也未发生变化
        • 内源性 GABA-AR的变构调节物质增加
      • 血氨↑→GABA能神经活动↑
        • 促使GABA-AR复合物与配体结合能力增强
        • 降低星形胶质细胞对GABA的摄入，并增强GABA的释放
        • 上调和活化PTBR→线粒体孕烯醇酮↑→THP和THDOC↑→GABA-AR活性↑
  • 假性神经递质FNT学说
    • 类型
      • 苯乙醇胺
      • 羟苯乙醇胺
      • 与NE、多巴胺相似，但生理效应极弱
    • 分布
      • 脑干网状结构(脑干网状结构上行激动系统)
    • 表现
      • 脑干网状系统的唤醒功能障碍→昏迷
      • 纹状体抑制性活动↑→扑翼样震颤
    • 机制
      • 产生
        • 正常神经递质
          • Tyr→酪氨酸羟化酶→多巴→多巴脱羧酶→多巴胺→β-羟化酶→NE
        • 假神经递质
          • Phe→芳香族氨基酸脱羧酶→苯乙胺→β-羟化酶→苯乙醇胺
          • Tyr→芳香族氨基酸脱羧酶→酪胺→β-羟化酶→羟苯乙醇胺
      • 致病
        • 肝功能严重障碍→解毒功能↓(MAO活性↓)或侧支循环→血中苯乙胺和酪胺浓度增高
    • 原因
      • 肝性脑病患者脑内多巴胺、NE等递质↓
      • 左旋多巴可改善症状
        • 左旋多巴→多巴胺、NE
  • 血浆氨基酸失衡学说
    • 表现
      • 芳香族氨基酸AAA ↑
      • 支链氨基酸BCAA ↓
      • BCAA/AAA 3~3.5→0.6~1.2
    • 机制
      • 失衡
        • 肝功能严重障碍→肝的激素灭活作用↓→血中胰岛素↑<胰高血糖素↑→分解代谢↑→血中AA↑
        • 肝功能严重障碍→AAA降解 ↓
        • 糖异生途径障碍→AAA糖异生 ↓
        • 血中AAA ↑
        • 胰岛素↑→骨骼肌利用BCAA ↑
          • BCAA主要在骨骼肌代谢
        • 肝功能严重障碍→血氨↑→骨骼肌、脑组织对BCAA利用↑
        • BCAA+α-酮戊二酸→Glu→Gln——解毒作用
        • 血中BCAA ↓
      • 致病
        • 高浓度的Phe——抑制酪氨酸羟化酶→正常神经递质↓
        • Phe→芳香族氨基酸脱羧酶→苯乙胺→β-羟化酶→苯乙醇胺
        • 高浓度Tyr→芳香族氨基酸脱羧酶→酪胺→β-羟化酶→羟苯乙醇胺
        • 假性神经递质↑→抑制正常递质的合成，竞争受体→抑制性神经活动↑、昏迷
    • 实质
      • 患者脑内BCAA ↓，AAA ↑
    • 特点
      • 局限性明显
        • 肝病患者死后脑组织中NE含量和非肝病患者并无明显差异
        • 人为使动物脑室内FNT↑及NE↓，动物活动状态并无明显变化
        • BCAA/AAA ↓ 不是肝脑的原因仅是肝损害的结果
        • 肝病患者无论有无脑病，其脑脊液中5-HT的终产物含量无明显差异
  • 其他神经毒质
    • 硫醇
      • 抑制尿素合成，干扰氨的解毒
      • 抑制线粒体
    • 短链FFA
      • 抑制脑能量代谢及氨的分解代谢
    • 酚、吲哚、甲基吲哚
    • 锰中毒
      • 星形胶质细胞病变
      • Glu摄取、能量代谢障碍
• 诱因
  • 氮的负荷增加
    • 意义
      • 诱发肝性脑病最常见的原因
    • 类型
      • 外源性氮负荷过度
        • 上消化道出血
        • 过量蛋白饮食
        • 输血
      • 内源性氮负荷过重
        • 氮质血症
        • 低钾性碱中毒或呼碱
        • 便秘、感染
    • 经典
      • 肝硬化、肝肾综合征
  • 血脑屏障通透性增强
    • 原因
      • CK水平↑，如TNF-α、IL-6
      • 能量代谢障碍
      • 高碳酸血症、FFA
      • 饮酒
  • 脑敏感性增高
    • 原因
      • 止痛、镇静、麻醉以及氯化铵等药物
      • 感染、缺氧、电解质紊乱
    • 机制
      • 神经毒质↑→脑对药物或氨等毒性物质敏感性↑
• 防治
  • 防止诱因
    • 减少氮负荷
    • 防止上消化道大出血
    • 防止便秘，减少肠道有毒物质的吸收
    • 注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发肝性脑病
    • 慎重用药
  • 降低血氨
    • 口服乳果糖等使肠道pH降低，减少氨的产生，促进排出
    • 应用门冬氨酸鸟氨酸制剂降血氨
    • 纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱
    • 口服新霉素等抑制肠道细菌产氨
  • 其他措施
    • 纠正血浆氨基酸失衡
      • 口服或静注BCAA为主的混合液
    • 促进正常神经递质功能的恢复
      • 如左旋多巴
  • 肝移植