第十三章 细胞增殖调控与癌细胞

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第十三章 细胞增殖调控与癌细胞

• 细胞增殖调控
  • MPF的发现及其作用
    • MPF的发现及其生化实质
      • 胞融合与PCC (Premature chromosomal condense)
      • 爪蟾卵子成熟过程
      • MPF的发现
        • 用滞留在减数分裂中期II的成熟卵的胞质，显微注射到滞留在G2期的卵母细胞的胞质中，即使没有孕酮的刺激，也可以诱导后者进入减数分裂，并成为成熟的卵。从而证明M期胞质中包含有活性因子——MPF
    • 主要含有p32和p45两种蛋白。p32和p45结合后，表现出蛋白激酶活性，可以使多种蛋白质底物磷酸化。因而证明，MPF是一种蛋白激酶
  • p34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系
    • 芽殖酵母的研究
    • 裂殖酵母的研究
    • 海胆的研究
    • MPF关系的总结
  • 周期蛋白
    • 它们均含有一段相当保守的氨基酸序列，称为周期蛋白框(cyclin box)
    • M期cyclin的分子结构含有另一个特点。在这些蛋白质分子的近N端含有一段由9个氨基酸组成的特殊的序列，称为破坏框(destruction box)
  • CDK和CDK抑制因子
    • CDK分子都含有一段类似的CDK激酶结构域
    • CDK抑制蛋白(CKI)阻止Cyclin-CDK复合物的装配或活性
  • 细胞周期运转调控
    • Cyclin-CDK---调控细胞周期的引擎，不同的cyclin与不同的CDK结合，构成不同的Cyclin-CDK，不同的Cyclin-CDK在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件
    • G2／M期转化与CDK l激酶的关键性调控作用
      • 随Cyclin浓度变化而变化
      • 功能：启动细胞从G2期进入M期的相关事件
    • M期cyclin与分裂中期向分裂后期转化
      • 泛素依赖性途径
      • M期cyclin的多泛素化（polyubiquitination）
      • APC（Anaphase Promoting Complex ）
      • Cdc20 和Mad2蛋白位于动粒上，在染色体结合有丝分裂纺锤体前将不能从动粒上释放，由于Mad2与Cdc20结合而抑制APC的活性。所以只有所有染色体都与纺锤体结合后，APC才有活性，才启动细胞向后期转换。
      • 周期细胞M-Cyclin的调控
      • APC主要介导两类蛋白降解: Anaphase Inhibitors和Mitotic Cyclin. 前者维持姐妹染色单体粘连, 抑制后期启动；后者的降解意味着有丝分裂即将结束，即染色体开始去凝集，核膜重建
    • G1 /S期转化与G1期cyclin依赖性CDK
      • 由G1期向S期转化主要受G1期CDK激酶所控制。在哺乳动物细胞中，主要包括cyclinD、E和A。与G1期cyclin结合的CDK激酶主要包括CDK2、4和6等。cyclinD主要与CDK4和6结合，而cyclinE则与CDK2结合。cyclinA常常被划分为M期cyclin，但也可以与CDK2结合而使后者表现激酶活性，提示cyclinA可能参与调控G1/S期转化过程
        • cyclinD的调控
          • 细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclinD表达，并与CDK4、CDK6结合，形成cyclinD-CDK4/6复合体，它们不能使组蛋白H1磷酸化，
        • cyclinE的调控
          • 细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclinD表达，并与CDK4、CDK6结合，形成cyclinD-CDK4/6复合体，它们不能使组蛋白H1磷酸化，cyclinE-CDK2激酶活性为S期启动所必需
    • 每个细胞周期DNA只能复制一次
      • 除G1期CDK激酶活性之外，细胞内还存在其他多种因素对DNA复制起始活动进行综合调控。首先，DNA复制起始点（origins of replication）的识别，是DNA复制调控中的重要事件之一。已经发现，从酵母细胞到高等哺乳类细胞，都包含有一种称为起始点识别复合体(Origin recognition complex，ORC)的蛋白质。ORC含有6个亚单位，分别为ORC1~6。ORC识别DNA复制起始位点并与之结合，是DNA复制起始所必需的。其次，Cdc6和Cdc45也是DNA复制所必需的调控因子。如果将Cdc6和Cdc45去除，DNA就不能起始复制
    • S/G2/M期转换与DNA复制检验点
  • 其他因素在细胞周期调控中的作用
    • 细胞周期的有序进行需要以上各方面因素共同参与，相互协调，这样才能对内外环境因子产生相应的反应，维持其正常运转
    • 内在因素
      • 癌基因
        • 由于癌基因的点突变、扩增、重排等多种因素造成过度表达，可导致细胞转化，增殖过程异常，甚至癌变
      • 抑癌基因
        • 目前已知有十几个，其表达产物对细胞增殖起负调控作用，有抑制生长的作用
      • 癌基因、抑癌基因和cdc基因是以共同协作的方式，来调节细胞周期的正常运转
    • 外在因素
      • 离子辐射
        • 会造成DNA损伤，DNA损伤后，细胞会很快启动其DNA损伤修复调控体系，抑制细胞周期运转，直到DNA损伤完全修复。如果细胞最终不能完成修复，细胞走向死亡
      • 化学物质作用
        • 化学物质种类繁多，有的可直接参与调控DNA代谢，影响细胞周期变化；有的可以通过其他途径，影响酶类和其他调节因素的变化，改变细胞周期进程
      • 病毒感染
        • 病毒感染也是影响细胞周期进程的主要因素之一。有的病毒感染将快速抑制细胞周期，有的则可以诱导细胞转化和癌变，使整个细胞周期进程发生改变
• 癌细胞
  • 癌细胞的基本特征
    • 动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumorcell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。上皮组织的恶性肿瘤称癌（carcinoma)
    • 基本生物学特征
      • 细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力，成为“永生”细胞。
      • 具有浸融性和扩散性
        • ·癌细胞的细胞间粘着性下降，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞的基本特征。
        • ·在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许多原组织细胞的结构和功能
      • 细胞间相互作用改变（识别改变；表达水解酶类；产生新的表面抗原，借此逃避免疫监视，防止天然杀伤细胞的识别和攻击）
      • 蛋白表达谱系或蛋白活性改变（胚胎细胞蛋白、端粒酶活性升高，异常表达与其恶性增殖、扩散等过程相关的蛋白）
      • mRNA转录谱系的改变（少数基因表达不同；突变位点不同，表型多变）
      • 染色体非整倍性
    • 体外培养的恶性转化细胞的特征
      • 恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能
      • 在体外培养时贴壁性下降
      • 失去接触抑制
      • 培养时对血清依赖性降低
      • 当将恶性转化细胞注入易感动物体内，往往会形成肿瘤
  • 癌基因与抑癌基因
    • 癌症是由携带遗传信息的DNA的病理变化而引起的疾病,主要是体细胞DNA突变;遗传病是生殖细胞DNA突变
    • 癌基因(oncogenes)是控制细胞生长和分裂的正常基因，它的突变能引起正常细胞癌变
      • c-onc,原癌基因可编码多种类型的蛋白质---细胞生长和分裂的调控因子,c-onc基因向癌基因的转化是功能获得性突变`
    • 抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子，其编码的蛋白抑制细胞增殖，使细胞停留于检验点上阻止周期进程
      • 抑癌基因发生功能丧失性突变(隐性方式)，则导致细胞周期失控而过度增殖，需要有两个突变才会有癌的危险
        • 抑癌蛋白主要功能
          • 1、偶联细胞周期与DNA损伤，即只要细胞有DNA损伤，那么细胞将不会分裂。如果DNA损伤被修复，那么细胞周期可以继续运行。
          • 2、如果DNA损伤未被修复，那么细胞将起始凋亡程序，以解除这类细胞可能对机体造成的危险。
          • 3、与细胞黏着有关的某些蛋白质可以防止肿瘤细胞的扩散，阻止接触抑制的丧失并抑制转移，这类蛋白起转移抑制者的作用。
  • 肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果
  • 肿瘤干细胞
    • 肿瘤干细胞增殖失控，失去正常分化的能力，转移到多种组织后形成异质性的肿瘤，破坏正常组织与器官的功能。与一般肿瘤细胞相比，肿瘤干细胞具有高致瘤性
    • 肿瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因
    • 肿瘤干细胞起源于成体干细胞的可能性
  • 肿瘤的治疗
    • 肿瘤治疗的根本是移除肿瘤细胞。手术移除、化学疗法和放射疗法是目前最常用的肿瘤治疗手段
    • 生物学治疗肿瘤细胞免疫治疗是重要的生物学治疗模式之一，但其基本原理则是基于细胞增殖、分化、代谢及机体免疫等方面的调控机制来设计的
      • 理论上可以精确清剿癌细胞，既适合早期恶性肿瘤患者，也适合较晚期的恶性肿瘤患者。与其他疗法联合应用，可以减少其他疗法所用剂量，减轻副作用，提高治愈率。更重要的是，生物学治疗将会实现对患者肿瘤发生特点的个体化分析，通过采取个体针对性强的方式，真正实现个体化治疗。因此，生物学肿瘤治疗将为有效移除癌细胞提供切实可行的手段