生理学 第11章 内分泌

生理学 第11章 内分泌：激素的作用方式，细胞的信号转导通路，下丘脑-垂体轴细胞激素分泌和调控，激素各论等

第十一章 内分泌

• 激素
  • 激素传递信息的方式
    • 远距离分泌
      • 激素入血，经过血液循环运送至靶组织发挥作用
    • 旁分泌
      • 通过组织液运送到相邻细胞的分泌方式
    • 自分泌
      • 分泌细胞分泌的激素作用于自身
    • 神经分泌
      • 神经内分泌细胞将激素释放到血液循环中
    • 腔分泌
      • 激素直接释放到管腔内发挥作用
        • 干扰项：经腺体导管分泌（是外分泌的形式）
  • 化学本质和分类
    • 记忆口诀：胺类激素：安了两个假（甲状腺素）肾（E、NE）假腿（褪黑素）
    • 甲状腺激素虽然是胺类激素，但作用于胞核，促进mRNA生成，从而加速蛋白质的生成
  • 作用机制
    • 细胞的信号转导
      • 常见的配体的细胞作用机制
        • γ-氨基丁酸和乙酰胆碱既是G蛋白耦连受体又是离子通道型受体
        • 乙酰胆碱、肾上腺素、血管升压素、血管紧张素Ⅱ可以通过多种信号转导通路发挥作用
        • 谷氨酸见于视杆细胞超极化感受型电位
        • MR都是G蛋白耦连受体，NR都是离子通道型受体
        • 需要胞质内第二信使街道的信号转导通路有
          • G蛋白耦连受体
          • 鸟苷酸环化酶受体
        • 离子型受体和胞内受体介导的信号转导不需要第二信使
      • 常见第二信使
        • cAMP、cGMP、IP3、DG
        • Ca2+、花生四烯酸、NO、CO
    • 补充
      • 作用于离子型通道的受体往往都是神经递质：Ach、γ-氨基丁酸、谷氨酸、甘氨酸
  • 一般特征
    • 相对特异作用
      • 激素和受体之间的特异性
    • 信使作用
      • 激素是一种信使类物质，携带某种特定含义的信号，仅起到传递某种信息的作用
    • 高效作用
      • 激素的浓度虽然低，但经过信号转导可逐级放大，产生效能极高的效应
    • 相互作用
      • 协同作用
        • 多种激素联合作用对某一生理功能所产生的总效应大于各激素单独作用的效应总和
          • 生长激素、糖皮质激素、E、胰高血糖素等具有协同的升高血糖作用
      • 拮抗作用
        • 不同激素对某一生理效应发挥相反的作用
          • 胰岛素、胰高血糖素对血糖的作用相反
      • 允许作用
        • 某种激素对其他激素的支持作用
          • 糖皮质激素对儿茶酚胺受体进行调节，从而达到调节生理效应的作用
      • 竞争作用
        • 化学结构类似的激素，通过竞争性结合同一种受体
          • 孕激素和醛固酮（盐皮质激素）结构相似
• 下丘脑-垂体内分泌
  • 解剖
  • 下丘脑-腺垂体和神经垂体联系
  • 下丘脑-腺垂体
    • 补充：主要受代谢产物调节的激素
      • 血钙：降钙素、甲状旁腺激素
      • 血糖：胰岛素、胰高血糖素
    • 腺垂体激素
      • 生长激素GH
        • 生理作用
          • 促进机体生长
          • 调节代谢
            • 升高血糖
              • 使外周组织对葡萄糖摄取、利用能力下降
              • 过多分泌GH可导致垂体性糖尿
            • 促进脂肪分解
              • 使机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移
            • 促进蛋白质合成
          • 免疫防御功能
            • 促进B淋巴细胞产生抗体
            • 提高NK细胞和巨噬细胞活性
          • 抗衰老、调节情绪与行为活动
          • 参与应激反应
        • 作用机制
          • 直接激活靶细胞生长激素受体（GHR）
          • 诱导肝细胞等外周靶细胞产生胰岛素样生长因子（IGF）从而间接刺激靶细胞产生生理效应
        • 相关临床疾病
          • 幼儿
            • 分泌过少导致侏儒症
            • 分泌过多导致巨人症
          • 成人
            • 分泌过多导致肢端肥大症、垂体性糖尿
        • 生长激素的调节
          • 下丘脑调节
            • 通过分泌GHRH和GHIH（SS）
          • 负反馈调节
            • GH对下丘脑（抑制GHRH）和腺垂体有负反馈调节
            • IGF-1（胰岛素样生长因子)抑制GH分泌，刺激下丘脑释放GHIH
          • 睡眠
            • 慢波睡眠时GH分泌增加
          • 代谢因素
            • 饥饿、运动、低血糖、应激状态都易引起GH分泌增加
            • 急性低血糖刺激时引起GH分泌最显著的因素，血糖升高可抑制GH分泌
            • 游离脂肪酸增多可引起GH分泌减少
          • 其他激素的作用
            • 甲状腺激素、雌激素、睾酮都能促进GH分泌
        • 总结
          • 升血糖、降血脂、促蛋白合成
      • 催乳素PRL
        • 生理作用
          • 调节乳腺活动
            • 促进乳腺发育，发动并且维持乳腺泌乳
          • 调节性腺功能
            • 对卵巢进行双向调节
              • 小剂量、低水平PRL促进卵巢雌激素的分泌
              • 大剂量、高水平PRL抑制雌激素的分泌，可导致闭经溢乳综合征
          • 参与应激反应，是应激反应中最重要的激素之一
          • 调节免疫功能
        • 分泌调节
          • 下丘脑调节
            • 受到PRF和PIH的双重调节
          • 现在已经证明PIH主要是多巴胺
            • 多巴胺分泌增多从而抑制PRL分泌
            • 应用多巴胺受体阻滞剂（吩噻嗪类）可促进PRL分泌
          • GHIH、GABA、糖皮质激素、甲状腺素都有抑制PRL的效果
          • 婴儿吸吮乳头可促进PRL分泌（神经-内分泌反射）
      • 促激素
        • 是TSH、ACTH、LH、FSH和MSH的总称
  • 下丘脑-神经垂体
    • 血管升压素VP
      • 又称为抗利尿激素ADH，是水平衡调节的重要激素
      • 生理作用
        • 促进肾脏重吸收水分，浓缩并减少尿量
        • 当机体内VP浓度明显增高时，使皮肤、肌肉、内脏的血管广泛收缩
        • VP缺乏可导致尿崩症，排出大量低渗尿液，引起口渴
      • 分泌调节
        • 血浆晶体渗透压升高（最主要的因素）
        • 血容量减少
        • 刺激分泌增多
        • 生物节律的调控：清晨最高，逐渐降低，傍晚最低
    • 缩宫素OT
      • 与VP化学结构类似，也可以发生微弱的抗利尿作用
      • 生理作用
        • 抗利尿作用为VP的1/50
        • 促进子宫平滑肌的收缩
          • 对非孕期的子宫作用较弱
          • 对妊娠晚期的子宫作用较强
        • 射乳作用
          • OT是分娩后刺激乳汁排放的关键激素
    • 两者都是G蛋白偶联受体
• 激素各论
  • 甲状腺激素TH
    • 总论
      • 甲状腺是人体最大的内分泌腺，分泌单位是甲状腺滤泡上皮细胞，并接受TSH调节
      • 甲状腺是唯一一个能将生成的激素大量储存于细胞外的内分泌腺
      • 甲状腺素主要包括T3、T4、rT3
        • T3虽然分泌量少（占9%），但活性最强，是T4的5倍
        • T4虽然分泌量多（占90%），但活性弱
        • rT3不具有生物学活性
    • 激素的合成与代谢
      • 合成条件
        • 碘
        • 甲状腺球蛋白TG
          • 是T3、T4的前体，储存于囊泡中，以出胞的方式转运到滤泡腔
        • 甲状腺过氧化物酶TPO
          • 是催化TH的关键酶
          • 硫脲类药物（丙硫氧嘧啶）可以抑制TPO的活性，从而达到治疗甲亢的目的
      • 合成过程
        • 聚碘
          • 甲状腺滤泡上皮细胞主动摄取碘离子（继发性主动转运）
          • 不需要TPO催化，TSH可以促进此过程
          • 哇巴因抑制钠泵，过氯酸盐均可以抑制聚碘
        • 碘化
          • 碘的活化：在H2O2和TPO作用下，催化碘离子活化为碘o
          • 酪氨酸碘化：在TPO作用下，活化的碘取代酪氨酸残基苯环上的H，生成一碘酪氨酸残MIT基和二碘酪氨酸残基DIT
        • 缩合
          • 在TPO催化下，同一TG分子内的MIT和DIT分别耦连成为T3和T4
        • 总结
          • 除了过程1，其他都需要TPO的参与
          • TPO缺乏、H2O2生成障碍、TG障碍都可以导致TH生成异常
      • 储存
        • 以含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白形式（胶状）储存于滤泡腔中（细胞外）
      • 分泌
        • 滤泡上皮以出胞的方式将TH分泌入血，这一过程接受TSH调控
      • 运输
        • TH主要以与血浆蛋白结合的形式存在于血液中，结合形式的TH无生物学活性
        • TH以游离形式存在的浓度低，但只有游离形式存在的TH才有生物学活性
      • 降解
        • 脱碘是TH降解的最主要方式，主要发生在肝、肾、骨骼肌等
    • 生理作用
      • 促进生长发育
        • 是维持胚胎、新生儿脑和骨的发育
        • 影响儿童神经系统发育的最重要的激素
      • 增强能量代谢
        • 使全身绝大多数的组织基础代谢率增加
        • 使线粒体内解偶联蛋白基因表达增加，促进机体产热
      • 促进三大营养物质代谢
        • 糖代谢
          • 促进胃肠粘膜吸收糖和糖异生增加，血糖升高
          • 加强外周组织对糖的利用，使血糖降低
          • 最终结果是升高血糖
        • 脂代谢
          • 促进脂肪的合成与分解，加速脂肪代谢速率
          • 促进脂肪酸氧化、胆固醇氧化，加速从血液中清除
        • 蛋白质代谢
          • 生理状况下促进蛋白质合成
          • 但甲状腺激素分泌过多（甲亢）时促进蛋白质分解
      • 增强心率、心肌收缩力
        • 心率加快，搏出量增多
      • 总结
        • 促脑子发育、促机体产热、升血糖、降血脂、促蛋白合成
    • 临床疾病
      • 分泌过多（甲亢患者）
        • 骨质疏松、体重下降
        • 基础代谢率增高
        • 血糖升高、血胆固醇下降、蛋白质分解增加
        • 心悸、搏出量增多
      • 分泌缺乏（甲减患者）
        • 幼儿智力发育障碍、痴呆（呆小症、克汀病）
          • 对比记忆：缺乏生长激素导致侏儒症（智力不受影响）
        • 基础代谢率降低
        • 血糖降低、血胆固醇升高、蛋白质合成减少（粘液性水肿）
          • 蛋白质合成障碍，组织间黏蛋白沉积，水滞留于皮下，导致粘液性水肿
        • 心动过缓、搏出量减少
    • 甲状腺功能的调节
      • 主要受到下丘脑-腺垂体-甲状腺轴的调节
      • 下丘脑对腺垂体的调节
        • 分泌TRH促进TSH活动。分泌GHIH抑制TSH活动
        • 寒冷刺激或应激时，TRH分泌增加从而促进TH分泌
        • 切断下丘脑与垂体的联系后，TRH对TSH的促进作用消失，从而导致TSH分泌减少，进而TH分泌也减少
      • TSH对甲状腺的调节
        • TSH是直接调节甲状腺形态和功能的关键激素
        • 缺碘时，TH合成减少，负反馈调节减弱，导致TSH分泌增多，引起甲状腺代偿性肥大
      • 甲状腺激素的负反馈调节
        • TH降低，刺激TRH和TSH分泌增多
      • 甲状腺的自身调节
  • 调节钙磷代谢的激素
    • 1,25-二羟维生素D3（钙三醇）合成
      • VitD3可以从肝、乳、鱼肝油等物质中获取
      • 也可以在紫外线照射下，由皮肤中的7-α脱氢胆固醇转化而来
      • 首先，VitD3在肝脏生成25-羟维生素D3
      • 其次，25-羟维生素D3在肾脏经肾小管上皮细胞生成活性最高的1,25-二羟维生素D3
  • 胰岛素和胰高血糖素
    • 胰岛素INS
      • 是人体内唯一一个降血糖的激素
      • 由胰岛β细胞分泌
      • 作用路径
        • 胰岛素→IRS→PI3K→PDK→PKB→降血糖
        • 胰岛素→Shc→Grb2→SOS→Ras→MKKK→MKK→MAPK→转录因子磷酸化→调控增殖、生长、分化
      • 生理作用
        • 对三大营养物质的作用
          • 糖代谢
            • 增加血糖去路
              • 促进摄取、储存、利用葡萄糖
              • 促进肝糖原合成
            • 减少血糖的来源
              • 阻止糖原分解，抑制糖异生
              • 抑制蛋白质分解、脂肪分解
          • 脂代谢
            • 促进葡萄糖转化为脂肪酸
            • 促进脂肪的合成与储存，抑制脂肪的分解利用
          • 蛋白质代谢
            • 促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解
          • 总结
            • 降血糖、升血脂，促蛋白合成
        • 对电解质代谢的作用
          • 促进K+、Mg2+和磷酸盐进入细胞
        • 对生长的作用
          • 促进机体生长方面，胰岛素和生长激素有协同作用
      • 分泌调节
        • 血糖水平是胰岛素分泌的最主要的调节方式
        • 某些氨基酸（精氨酸、赖氨酸）能促进胰岛素分泌
        • 游离脂肪酸、促胃液素、促胰液素、缩胆囊素都促进胰岛素分泌
        • 生长激素、皮质醇、甲状腺激素促进胰岛素分泌
          • 注意！！生长激素总效应是升高血糖
        • 生长抑素、交感神经兴奋（释放E和NE）抑制胰岛素释放
    • 胰高血糖素
      • 生理作用
        • 三大营养物质的作用
          • 糖代谢
            • 促进肝糖原分解
            • 阻止糖原合成，促进糖异生
          • 脂代谢
            • 抑制葡萄糖转化为脂肪酸
            • 抑制脂肪的合成与储存，促进脂肪的分解利用
          • 蛋白质代谢
            • 抑制蛋白质合成，促进蛋白质分解
        • 增加氨基酸进入肝细胞
        • 增强心肌收缩力、组织血流量
        • 促进胆汁分泌
      • 分泌调节
        • 血糖水平是胰高血糖素分泌的最主要的调节方式
        • 血液中氨基酸增加能促进胰高血糖素分泌
        • 胰岛素和生长抑素抑制胰高血糖素分泌（旁分泌抑制）
        • 胰岛素可通过降低血糖，间接促进胰高血糖素分泌
        • 迷走神经兴奋抑制胰高血糖素分泌
  • 肾上腺皮质激素
    • 球状带（盐皮质激素）
      • 醛固酮
        • 作用部位
          • 远曲小管和集合管上皮细胞
        • 生理作用
          • 保H2O保Na+，排K+排H+
          • 增强血管平滑肌对缩血管物质的敏感性
        • 生理调节
          • 只有在应激状态下才会接受TSH的调控
          • 平常接受肾素-血管紧张素Ang-醛固酮轴的调节
            • 补充
              • AngⅡ升压效果最强（活性最强）
              • AngⅢ促进肾上腺皮质球状带合成和释放醛固酮的能力最强
        • 作用机制
          • 激素和胞质内核受体结合，并进入细胞核内，通过调节基因生成多种醛固酮诱导蛋白
          • 诱导蛋白包括
            • 顶端膜上皮钠通道ENaC，有利于Na+的重吸收，由于Na+的重吸收，小管腔呈负电位，有利于K+的分泌和Cl-、水的重吸收
            • 线粒体中合成ATP的酶，为基底膜钠泵提供能量
            • 基底膜侧的钠泵，加速吸K排Na，增大细胞内液和小管液之间的K+浓度差，有利于K+的分泌
    • 束状带（糖皮质激素）
      • 皮质醇
        • 生理作用
          • 三大营养物质的作用
            • 糖代谢
              • 使血糖显著升高，主要通过减少组织对糖的利用和加速肝糖异生实现的
            • 脂代谢
              • 促进四肢脂肪分解，使脂肪重新分布
              • 形成满月脸、水牛背、向心性肥胖等体征
            • 蛋白质代谢
              • 抑制肝外组织蛋白质合成，促进蛋白质分解
              • 促进肝内细胞蛋白质的合成，使肝内蛋白质和血浆蛋白增加
              • 总效应为抑制蛋白质合成，加速蛋白质分解
            • 总结
              • 升血糖、降血脂、加速蛋白质分解并抑制合成（肝内合成、肝外抑制）
          • 血细胞
            • 使RBC、plt、中性粒细胞数量增加
            • 使淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量减少
          • 参与应激反应
            • 血液中ACTH和GC分泌明显增加，提高机体对有害刺激的耐受
          • 水盐代谢
            • 通过增加肾小球滤过率和抑制VP提高肾脏排水能力
            • 减少小肠对钙重吸收
            • 抑制肾脏重吸收钙、磷，出现骨质疏松，大剂量应用可导致股骨头坏死
          • 消化系统
            • 促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，增强胃腺细胞对迷走神经的反应性
            • 大量GC分泌易引起消化性溃疡
          • 循环系统
            • 对儿茶酚胺类有允许作用
            • 抑制前列腺素的合成，降低毛细血管通透性，有利于维持血容量
        • 生理调节
          • 接受下丘脑CRH-腺垂体ACTH-肾上腺皮质轴的调节
    • 网状带（性激素）
      • 详见生殖章节
• 补充
  • 应激反应与应急反应
  • 对三大营养物质代谢影响的总结