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医用细胞生物学第八章
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编辑于2019-11-21 00:03:08
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第八章
第一节 核膜
概述
位于间期细胞核的最外层，是细胞质与细胞核之间的界膜，使细胞核成为相对独立的体系。
img1间期核的基本结构
一、核膜的化学组成
蛋白质
含量65％~75％
核膜含有20多种蛋白质，分子量为16KD~160KD,包括组蛋白、基因调节蛋白、DNA/RNA聚合酶、电子传递有关酶类。
脂质
核膜所含酶类和脂类都与内质网类似，但含量有差别。
核酸
二、核膜的结构
概述
外核膜outer nuclearmembrane-两层膜厚度一样，7.5nm
内核膜inner nuclearmembrane
核周隙perinuclear space
核孔复合体nuclear pore complex
核纤层nuclearlamina
一）外核膜与内质网相联系
外核膜与糙面内质网相连，其表面也常附着核糖体--粗面内质网的特化区域，参与了某些蛋白质的合成。
外核膜胞质面与中间纤维，微管等成分相连一一核定位。
二）内核膜表面光滑包围核质
内核膜表面光滑，下面与一层致密的纤维网络一一核纤层紧密相连。
三）核周隙为内外核膜之间的缓冲区
内外核膜之间的空隙宽20~40nm,与糙面内质网相通，含有多种蛋白质和酶。
四）核孔复合物是多种蛋白质构成的复合结构
核孔（nuclearpore)是内外膜的融合之处形成环状的开口。
核孔数量、密度跟细胞类型、核功能状态有关代谢约活跃的细胞核孔密度越大。
多种核孔蛋白以特定方式排列核孔 形成核孔复合体（nuclearpore Complex,NPC)
捕鱼笼式核孔复合体模型
①胞质环cytoplasmicring:核孔外边缘，与外核膜相连；环上有8条细长纤维对称分布，伸向细胞质（胞质纤维）。
②核质环nuclearring:核孔内边缘，与内核膜相连；环上也有8条纤维伸向核质（核纤维）,纤维末端形成小环，构成“核篮”(nuclear basket)。
③辐spoke:是核孔边缘伸向核孔中心的辐射状八重对称结构，把胞质环、核质环和中央栓连接在一起。
④中央栓centralplug/granule:位于核孔中央，呈棒状、颗粒状，可能参与核质交换；并非存在于所有核孔复合体中，可能是正通过核孔的被转运物质。
辐一一连接胞质环、核质环及中央栓，含三个结构域
核篮--由核质环、核纤维及未端小环形成
胞核质膜辐中栓
核孔复合体蛋白可分为两类
结构性穿膜蛋白（GP210,结构支持）
功能性蛋白（P62,参与核质交换）
核孔蛋白，结构功能。
五）核纤层是紧贴内核膜的纤维蛋白网
概述
核纤层（nuclearlamina)位于内核膜下，由高电子密度纤维蛋白--核纤层蛋白构成，包括laminA、laminB、laminC。
laminB与核内膜上的镶嵌蛋白结合
laminA和laminC连接laminB及染色质纤维
镶嵌蛋白拉明B，拉明AC连B染。
核纤层蛋白是一类中间纤维，具有与其他中间纤维蛋白同源的α螺旋区氨基酸序列
核纤层蛋白还可以与核基质中的蛋白质形成联接。
1核纤层在细胞核中起支架作用
仅存的核孔复合体核纤层蛋白可维持核的轮廓，使核内外骨架形成连续的网络。
2核纤层与核膜的崩解和重建密切相关
核纤层的磷酸化和去磷酸化引起核膜的崩解及重建。
img8核纤层参与核膜的崩解和重建
3核纤层与染色质凝集成染色体有关
核纤层与染色质特异地紧密结合，阻止染色质的螺旋化，保持高度有序的染色质结构。
4核纤层参与DNA复制
没有核纤层的参与无法进行DNA的复制。
支架崩解重建，质凝成体复制。
三核膜的功能
一）核膜为基因表达提供了时空隔离屏障
屏障核膜将核物质和细胞质物质限定在各自特定的区域，使DNA复制、RNA转录及蛋白质合成在时空上相互分隔进行。
二）核膜参与蛋白质的合成
外核膜附着的核糖体具有蛋白质合成的功能
三）核孔复合物控制着核质间的物质交流
1亲核蛋白质的输入
核定位序列（nuclearlocalizationsequence,NLS)--含4-8个氨基酸的短肽序列（富含Arg、Lys、Pro等碱性氨基酸）
2RNA与核糖体亚基的核输出
屏障合蛋与物交
第二节 染色质与染色体
一染色体的组成部分
DNA和组蛋白两者的比例约1:1,还有少量非组蛋白和RNA
蛋白脱氧一比一
一）DNA是遗传信息的载体
除少数病毒外，所有生物的遗传物质均为DNA
·单一序列uniquesequence--编码功能基因
重复序列：中度重复序列 middle repetitivesequence--调控作用及rRNA,tRNA等的编码。
高度重复序列 highly repetitivesequence一一不能转录，起连接间隔作用，可能参与染色体联会。
概要
染色质与染色体染色体稳定遗传必须具有三种主要功能序列
(一）复制源序列：是DNA进行复制的起始点
是每条DNA分子（可有多个）复制的起始点，当被激活时，该序列的DNA双链被解旋打开，形成复制叉
复制源序列DNA有11-14bp富含AT的保守序列及上下游各200bp的功能序列
(二）着丝粒序列：保证姐妹染色单体的均等分裂
是复制完成后两个妹妹染色单体连接部位是高度重复序列，含80-90bp的AT区及一段11bp的高度保守序列
(三）端粒序列：在维持染色体的独立性和稳定性中起作用
高度保守、串联重复序列，3'端富含AT序列
人工染色体：用分子克隆的方法，将上述三类序列拼接在人造染色体上，用于科学研究。
二）组蛋白是真核细胞染色质中的基本结构蛋白
组蛋白（histone)是一组等电点大于10.0的碱性蛋白质，富含带正电荷的碱性氨基酸（赖氨酸和精氨酸）
可与带负电荷呈酸性的DNA紧密结合
赖氨酸比值，组蛋白分为5种：
核小体组蛋白（H2A、H2B、H3、H4)：
协助DNA卷曲形成核小体，高度保守
连接组蛋白（H1组蛋白）
构成核小体间的连接，有种属及组织特异性
AB34核小体，H1连接组蛋白
组蛋白在S期（细胞分裂的合成期）合成后转入核内，协助DNA折叠包装成染色体，并保护DNA不被酶消化；
组蛋白可通过甲基化、乙酰基化、磷酸化修饰，来抑制或激活某些基因的转录，参与基因的调控。
甲基乙酰磷酸化，激活抑制基因转。
例如：抑制组蛋白的去乙酰化可以提高诱导多能干细胞（iPScell)的形成。
三）非组蛋白能从多方面影响染色质的结构和功能
带负电荷的酸性蛋白质，富含天冬氨酸、谷氨酸等
2启动DNA复制，如启动蛋白、DNA聚合酶、引物酶等；
数量少、种类功能多、有种属特异性；
主要功能
1染色体的构建，帮助DNA分子进一步盘旋，作为染色质支架；
3调控基因的转录，如一些基因的转录因子。
天谷启动聚合引，数少能多属特异。
拓展：转录因子（transcriptionTRANSCRIPTIONfactor)是一群能与基因5端上游特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特定的时间与空间表达的蛋白质分子。
二常染色质与异染色质
一）常染色质是处于功能活跃呈伸展状态的染色质纤维
是间期核内碱性染料染色着色较浅，螺旋化程度较低，处于伸展状态的染色质细丝，含有基因转录活跃部位
色浅伸展螺旋低，基因转录活跃处。
常染色质在核内均匀分布，多位于核中央；一部分常染色质以祥环形式伸入核仁（rDNA)
主要由单一序列DNA和少量中度重复DNA(组蛋白基因、tRNA基因）构成，存在核酸酶敏感位点，易被降解
在分裂期，常染色质通常位于染色体的臂
二）异染色质是处于功能惰性呈凝缩状态的染色质纤维
低转录活性，着色较深
转录活低着色深
异染色质在电镜下常位于核周，在核膜下
异染色质分为两大类：
组成性异染色质constitutive heterochromatin
组成性异染色质是主要类型，在所有类型细胞、在各个发育阶段，均处于凝集状态；
多定位于染色体的着丝粒区、端粒、次溢痕；
由相对简单的高度重复序列组成，参与染色体高级结构的形成；
与常染色质相比，晚复制、早凝缩
兼性异染色质 facultativeheterochromatin
兼性异染色质在某些细胞类型、一定发育阶段，由常染色质凝聚并丧失转录活性，而变成的异染色质。如巴氏小体（Barrbody),分化细胞中的某些染色质。
三染色质组装形成染色体
R.Kornberg发现用核酸酶消化染色质，得到大约200bp的片段；而如果用核酸酶处理裸露的DNA分子，会得到长度不等的随机降解片段；他以此实验为基础，在1974年，建立了核小体模型。
一）核小体为染色质的基本结构单位 一级结构
核小体nucleosome为直径10nm的圆盘状颗粒，
每个组蛋白八聚体外缠绕1.75圈DNA,长146bp,另有1条60bp左右的连接DNA,其上结合H1
二）核小体进一步螺旋形成螺旋管
大多数染色质以一种直径30nm的染色质纤维形式存在；
螺线管是核小体串珠结构盘旋缠绕形成的中空管状结构，每圈螺线管有6个核小体，外径30nm,内径10nm
组蛋白H1位于螺线管内部，对螺线管的稳定起重要作用·螺线管使核小体压缩了6倍
三）螺旋管进一步包装成染色体
1染色体多级螺旋模型
30nm螺线管进一步螺旋化，形成直径约400nm的圆筒状结构，称为超螺线管supersolenoid;
该过程螺线管结构被压缩了近40倍，超螺线管是染色质包装的三级结构；
超螺线管进一步螺旋折叠，形成染色体的四级结构一一染色单体，此过程超螺线管被压缩了5倍
根据多级螺旋化模型，从DNA到染色体，经过四级包装，DNA长度被压缩了共8400倍（7×6×40×5=8400倍）
2染色体骨架放射环结构模型
30nm的螺线管纤维折叠形成祥环，沿染色体纵轴由中央向周围伸出，形成放射环；
每个祥环包括315个核小体，每18个祥环呈放射状排列于同一平面上，并结合在核骨架上，形成微带miniband;
微带是染色质高级结构的组成单位，约106个微带沿纵轴排列形成染色单体。
四染色体的形态结构
一）着丝粒将两条姐妹染色单体相连
每一中期染色体都是由两条相同的染色体单体构成，两条单体之间在着丝粒相连，称为姐妹染色单体（sisterchromatid)。
着丝粒centromere:主溢痕处的染色质部分，由高度重复序列的异染色质组成。
主溢痕primaryconstriction:中期两条妹妹染色单体的连接处，向内凹陷、着色较浅的溢痕。
根据着丝粒在染色体上的位置，中期染色体分为四类：
①中着丝粒染色体：两臂大致相等，着丝粒在1/2~5/8纵轴间
②亚中着丝粒染色体：两臂长（q)短（p)不等，着丝粒在5/8~7/8间
③近端着丝粒染色体：着丝粒靠近染色体的一端，约7/8~末端间
④端着丝粒染色体：着丝粒位于染色体一端，只有一个臂
中5亚7近与端
概要
二）着丝粒-动粒复合体介导纺锤丝与染色体的结合
动粒：存在于主溢痕两侧的特化的圆盘状结构，由蛋白质组成，是细胞分裂时纺锤丝动粒微管的附着部位。
着丝粒-动粒复合体：着丝粒-动粒共同组成的一种高度有序的复合结构，可包括三个结构域：
①动粒域：位于着丝粒外表面，由动粒和纤维冠组成，是3层板状结构一一致密的外层、低密度的中层、致密的内层（连接染色质）
②中心域：动粒结构域内侧，包括着丝粒大部分区域，含高度重复DNA;对着丝粒-动力复合体的形成和功能有重要作用
③配对域：中心域内表面，妹妹染色单体连接位点，与妹妹染色单体配对区域两类重要蛋白：内着丝粒蛋白、染色单体连接蛋白。
三）次缢痕并非存在所有染色体上
次溢痕secondaryconstriction:是染色体上除主溢痕之外的绩缩部位，并非存在于所有染色体上；
其数量、位置、大小是某些染色体的形态特征--鉴别标记。
四）随体是位于染色体末端的球状结构
随体satellite:是位于染色体未端的球形结构，主要由异染色质构成，通过次溢痕与染色体主体相连--并非所有染色体都有；
随体形态、大小及在染色体的位置固定的--识别染色体的重要形态特征之一。
五）端粒是染色体末端的特化部分
端粒telomere:染色体末端由高度重复DNA序列构成的结构。
端粒的功能主要有：
1)保证染色体未端的完全复制；
2)形成染色体末端的保护帽，免受核酶等降解；
3)与细胞的寿命、衰老和死亡以及肿瘤的发生相关。
五核型与带型
核型karyotype:是指一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像。
核型分析：对待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析。
常染色体autosomalchromosome:1-22号
性染色体sexchromosome:X、Y
按大小分为7组
女性：46,XX
男性：46,XY
鉴别染色体：普通染色和显带染色技术
普通染色--使整条染色体着色，如Giemsa染色，不能辨别染色体，精确度不高；
显带染色技术--将染色体经过一定的处理，用特定染料染色，使染色体沿其长轴显现出明暗或深浅相间的横行条纹，构成了每条染色体的带型。如：G带法、Q带法、C带法及高分辨显带法。
显带染色技术可精确识别每一条染色体，还能检测各条染色体的微小结构变化，如缺失、易位等。
染色体显带技术的重要应用一一·
明确鉴别任何一条染色体，甚至某一易位片段；
·探讨遗传病的发病机制、探索物种间的遗传距离的差异、远缘杂交的鉴定等。
第三节核仁
数量及大小：通常1-2个，或多个蛋白合成旺盛的细胞核仁大如分泌细胞、神经元等
位置：不固定生长旺盛的细胞中常趋边。
一核仁的主要成分
RNA(3-13%)
DNA(8%)
蛋白质（80%)
酶类
二核仁的结构
概述
光镜下为均匀球体、裸露无膜的纤维网状结构
电镜下可分为三个区域：
纤维中心
致密纤维组分
颗粒组分
一）核仁的纤维中心是分布有rRNA基因的染色质区
纤维中心（fibrillarcenter,FC)直径10nm,在电镜下包埋于颗粒组分内部、低电子密度的圆形结构体；
核仁核仁组织者/区
每一个rRNA基因的祥环称为一个核仁组织者
人类rRNA基因位于5条染色体上为13,14,15,21,22号染色体。
核仁组织区定位在核仁染色体次溢痕部位。
是rRNA基因--rDNA的存在部位
二）核仁的致密纤维组分包含处于不同转录阶段的rRNA分子
致密纤维组分（densefibrillarcomponent,DFC):
4-10nm,是核仁内电子密度最高的区域，由致密的纤维构成，呈环形或半月形包围纤维中心；
主要含正在转录的rRNA分子、核糖体蛋白。
三）核仁的颗粒组分由正在加工的rRNA及蛋白质组成
颗粒成分（granularcomponent,GC):
呈致密的颗粒，主要由正在加工、成熟的核糖体亚单位的前体颗粒构成，多位于核仁的外周；
决定间期核仁的大小差异。
三核仁的功能
一）核仁是rRNA基因转录和加工的场所
每个基因转录长13000bp的初始转录产 物--45SrRNA
rDNA成簇串联重复排列，有利于RNA聚合酶I的高效、连续运作
新合成的rRNA沿rDNA长轴垂直分布，类似圣诞树
二）核仁是核糖体亚基装配的场所
四核仁周期
核仁周期（nucleolarcycle):在进行有丝分裂的细胞中核仁出现一系列结构和功能的周期性变化。
进入有丝分裂时，核仁先变形变小，颗粒组分、纤维组逐渐消失在周围核质中
之后染色质凝集，所有RNA合成停止，rDNA祥环收缩回到相应染色体的次溢痕处
中期和后期核仁消失,有丝分裂末期，核仁组织者区的rDNA去凝集，重新开始转录，在核仁组织区附近融合成极小的核仁，进一步融合形成核仁。
第四节核基质
一核基质的组成成分与形态结构
由3-30nm粗细不一的纤维组成，其纤维单体的直径3-4nm。
蛋白占90%以上，成分复杂，多达200多种。
含有少量RNA,对维系核骨架三维结构的完整性是必需的。
核基质蛋白（非组蛋白的纤维蛋白）分为两类：
核基质蛋白：各类细胞共有的蛋白成分。
核基质结合蛋白：其组成与细胞类型、分化状态、生理及病理状态有关。
二核基质的功能
一）核基质参与DNA复制
1核基质上锚泊DNA复制
2核基质上结合新合成的DNA
3核基质上的DNA复制效率提高
锚复结合效率高
二）核基质参与基因转录与加工
1核基质与基因转录活性密切相关
RNA合成在核骨架上，核基质与基因转录、转录后的RNA加工修饰和定向运输密切相关。
2核基质参与参与RNA的加工修饰
核基质可能是不均一RNA(hnRNA,mRNA前体）加工的场所，甚至polyA区可能是在核骨架上的附着点。
三）染色质参与染色质构建
染色体组装的骨架-放射环模型：螺线管结构折叠成的祥环结合在核基质上，说明核基质与核内DNA的空间构型维持、参与DNA超螺旋化的稳定。
四）核基质与细胞分化
分化程度高，RNA合成能力强，核基质发达
高分质多R合强
基因转录活性的改变与核基质密切相关
核基质与肿瘤有一定关系，如某些肿瘤细胞中含特异性核骨架蛋白（核骨架蛋白的改变）。
第五节 细胞核的功能
一遗传物质的贮存和复制
一）DNA复制是在多个复制原点上进行的半保留复制
复制叉（replicationfork):松开的两股链和未松开的两股链外形如“Y”字形。
复制子（replicon):复制从起始点开始，双向进行直至到终点所包含的DNA单位。
真核生物每条染色体有多个复制起点，人类基因组有104~105个复制起始点。
二）DNA复制为半不连续性复制
三）端粒酶能够保持DNA复制时染色体末端的完整性
DNA复制终止时，端粒酶发挥作用，以保持DNA复制时染色体末端的完整性
端粒酶由RNA、蛋白质（有逆转录活性）组成的复合体；RNA长159bp,含CAACCCCAA序列，是染色体端粒合成的模板
端粒酶在未分化细胞、肿瘤细胞中具有活性。
二遗传信息的转录
转录transcription:将遗传信息从DNA传递给RNA分子的过程，是细胞合成蛋白质所必需的重要环节。
细胞核中的转录：DNA→RNA,RNA加工成成熟mRNA;
细胞质中的翻译：mRNA→蛋白质信使RNADNA转录RNA的图解
第六节 细胞核与疾病
一细胞核结构异常与疾病
一）肿瘤细胞异常
肿瘤细胞的核变化：
较高的核质比；核结构呈异型性，外形不规则，表面突出或向内凹陷
染色质多聚集在近核膜处，并呈粗颗粒状，大小不等，分布不均
核仁呈高rRNA转录活性，体积增大、数目增多
组蛋白磷酸化程度增加，降低其与DNA的结合，促进转录
核孔数目增加
二）核纤层蛋白异常与早衰
二核运转异常与疾病
雄激素受体核定位异常与前列腺癌以及雄激素不敏感症相关。
三细胞和遗传物质异常可导致遗传病发生
(一）染色体异常导致染色体病的发生
数目异常：整倍体畸变，非整倍体畸变--如21三体综合征等
结构异常：易位、重复、缺失、倒位、环状等--如慢性粒细胞白血病人出现费城（Ph)染色体(22q和9q间部分区段易位）。
(二）基因突变引起基因病单基因或多基因突变。
常见如地中海贫血、血友病、色盲、白化病等。
早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome)
大于80%患者的发病原因是负责转 录LaminA和LaminC的LMNA基因第608位的密码子发生突变，引起核形态异常，异染色质组织混乱，造成DNA损伤修复功能的缺失、增加基因组的不稳定性引起核膜畸形。
四端粒异常与疾病
高血糖、糖尿病、动脉粥样硬化以及恶性肿瘤等疾病的发展可能随年龄增加导致的端粒磨损加速有关
名词解释题
核孔复合体
核纤层
核定位序列
染色质
基因组
单一序列
中度重复序列
高度重复序列
组蛋白
常染色质
异染色质
巴氏小体
核小体
螺旋管
主缢痕
着丝粒
动粒
次缢痕
随体
核仁组织区
端粒
核型
核仁
核仁周期
核骨架
端粒酶
img6核孔复合体聚体结构