第十章：拟胆碱药和抗胆碱药

化学工业出版社《药物化学》第十章：拟胆碱药和抗胆碱药，适配复旦本科、考研，重点整理，希望对大家有所帮助~

拟胆碱药和抗胆碱药

• 概述
  • 胆碱能药物作用于传出神经系统
  • 胆碱能神经系统和受体分型
    • 神经递质
      • 乙酰胆碱(Acetylcholine, Ach)
    • 乙酰胆碱受体(Acetylcholine Receptor, AChR)的分类
      • 毒蕈碱受体(Muscarinic Receptor)
      • 烟碱受体(Nicotinic Receptor)
• 拟胆碱药(Cholinergic Agents)
  • M胆碱受体激动剂(Muscarinic receptor Agonists)
    • 概述
      • M受体的结构
        • G蛋白偶联受体
          •  人类M1受体演绎序列
        • ACh与M1受体相互作用模式俯视图
          • M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区
      • 乙酰胆碱受体分型及其性质
      • 乙酰胆碱结构改造
        •  
        • ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用
        • ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性
    • 胆碱酯类M受体激动剂
      • 构效关系
      • 代表药物
        • 氯贝胆碱(Bethanechol)
          • 
    • 生物碱类M受体激动剂
      • 毒蕈碱(Muscarine)
        • 
      • 槟榔碱(Arecoline)
        •  驱绦虫药，泻药
      • 毛果芸香碱(Pilocarpine)
        • 化学名
          • 4[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]- 3-乙基二氢-2(3H)-呋喃酮硝酸盐
        • 结构
          • 丁内酯
          • 两个手性中心 (3S,4R)
        • 用途
          • M胆碱受体激动作用，降低眼内压；用于治疗原发性青光眼。过量致中毒，阿托品解救
        • 理化性质
          • 生物碱，遇光易变质；碱性(咪唑上N3和N1)
          • 碱性条件下：水解（内酯）；C-3差向异构化（异毛果芸香碱，无活性）
            • 
        • 衍生药物
          • 前药：生物利用度，化学稳定性
            • 
          • 氨甲酸酯类似物：长效
            • 
  • 乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase Inhibitors)
    • 概述
      • 乙酰胆碱的生物合成及降解
        • 
      • 乙酰胆碱酯酶的结构
        • 
        • 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷
        • 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同
        • AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成
          • 酯解部位
          • 阴离子部位
          • 疏水性区域
      • 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
        • 
    • 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
      • 生物碱类
        • 毒扁豆碱
          • 
          • 天然资源有限，合成困难
          • 水溶液不稳定
          • 毒性大
          • 作用特异性差
          • 成瘾性
      • 季铵类
        • 溴新斯的明
          • 化学名
            • 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
          • 改造思路与过程
            •  
          • 理化性质
            • 易溶于水（季铵盐）,水溶液呈中性
            • 在碱水液中可水解（酯）
          • 用途
            • 可逆性胆碱酯酶抑制剂，用于重症肌无力，也可用于腹部手术后腹气胀及尿潴留
            • 口服后部分被破坏，口服剂量远大于注射剂量，注射用新斯的明的甲硫酸盐
          • 与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
            • 
          • 代谢
            • 
            • 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
          • 同型药物
            • 
      • 叔胺类
        • 盐酸多奈哌齐
      • 其他类
    • 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
      • 有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用
      • 敌敌畏(Dichlorvos, DDVP)
        • 
      • 沙林(Sarin)
        • 
    • 乙酰胆碱酯酶复活剂
      • 概述
        • 
      • 代表药物
        • 碘解磷定
          • 结构
            • 甲基吡啶；甲酰肟（强亲核基团，进攻磷酰酯酶）；碘化季铵盐（与磷酰化酶阴离子部位结合）
          • 用途
            • 用作有机磷中毒的解毒，中毒早期用药效果好。轻度中毒可单独使用，中重度中毒必须与阿托品合用。碘解磷定体内迅速分解，维持时间短，须反复给药
    • 非经典的抗胆碱酯酶药——抗AD药
      • 他克林(Tacrine)
        • 
      • 盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)
        • 第二代产品
        • 化学特点：苄基哌啶衍生物
        • 高选择性（中枢是外周的10,00倍）、可逆的AChE抑制剂
        • 口服生物利用度100%，食物不影响吸收
        • 长效：半衰期70-80h
        • 用于治疗轻、中度AD，改善认知能力
        • 毒副作用低：没有肝毒性，不良反应较少
      • 氢溴酸加兰他敏(galanthamine)
        • 
      • 石杉碱甲(huperzine A，哈伯因）
        • 
      • 利凡斯的明(Rivastigmine，exelon)
        • 化学特点：氨基甲酸酯类
        • 良好的中枢选择性，尤其在大脑皮层及海马区（AD症主要病变部位）显示出高活性
        • 第二代AChE抑制剂，假不可逆型
• 抗胆碱药
  • 概述
    • 抗胆碱药与胆碱受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的结合，减少胆碱能神经的过度兴奋
  • M受体拮抗剂(Muscarinic Receptor antagonists)
    • 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体。临床用于解除胃肠道痉挛、缓解胃肠道绞痛，散瞳
    • 茄科生物碱类M受体拮抗剂
      • 概述
        • 颠茄生物碱是一类从茄科植物如颠茄、莨菪和曼陀罗等提取的生物碱，具有对M受体阻断作用。这类生物碱都是由莨菪醇（Tropine）与不同有机酸所成的酯
      • 构效关系
        • 莨菪生物碱包括阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱等它们有类似的结构、药理作用和用途
        • 极性
          • 山莨菪碱 ＞ 阿托品 ＞东莨菪碱
        • 中枢作用
          • 东莨菪碱 ＞ 阿托品 ＞ 山莨菪碱
        • 天然来源的莨菪碱阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱均为叔胺。而丁溴东莨菪碱等季铵化修饰的药物以离子态存在，不易进入血脑屏障，故中枢副作用减小。胃肠道平滑肌的解痉作用较强
      • 代表药物
        • 硫酸阿托品(Atropine Sulfate)
          • 结构
            • 莨菪碱外消旋体
            • 颠茄生物碱
            • 莨菪醇与莨菪酸成的酯，又称莨菪碱
              • 
          • 手性
            • 4个手性碳原子
              • 
            • 莨菪醇3个手性C (C1、C3和C5)，内消旋不产生旋光性
            • 天然莨菪酸S构型, 在分离提取时易消旋化。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强，但中枢兴奋作用比右旋体强，毒性更大
            • 临床上使用安全性好，易于制备的外消旋体。药典规定旋光度以保证完全消旋化
          • 用途
            • 抗胆碱药，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔。用于治疗内脏绞痛和散瞳以及有机磷中毒等
            • 毒副作用较大，可透过血脑屏障
          • 理化性质
            • 硫酸阿托品易溶于水，水溶液呈中性反应，易溶于乙醇
            • 阿托品含叔胺结构，碱性较强，水溶液可使酚酞变红
            • 碱性溶液易水解（酯），弱酸性和近中性稳定(pH 3.5-4.0)，制备注射液应调整pH，加1%氯化钠作稳定剂，用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度
              • 
          • 与M受体相互作用
            • 
        • 氢溴酸东莨菪碱
          • 结构
            • 与硫酸阿托品区别（6,7位多一环氧基；氢溴酸盐）
          • 手性
            • 左旋
          • 用途
            • 作用与阿托品相似，比阿托品强；环氧基，脂溶性增加，中枢作用明显。临床用为镇静药，用于全身麻醉前给药等
        • 氢溴酸山莨菪碱
          • 结构
            • 与硫酸阿托品区别（6位多一羟基；氢溴酸盐）。山莨菪醇与左旋莨菪酸结合的酯
          • 手性
            • 左旋
          • 用途
            • M胆碱受体拮抗剂，作用与阿托品类似，用于感染性中毒性休克、解痉和血管性疾患。6-羟基极性增加，难于透过血脑屏障中枢作用少
        • 丁溴东莨菪碱
          • 
        • 异丙托溴铵
          • 
        • 噻托溴铵
          • 
    • 合成M受体拮抗剂
      • 概述
        • 颠茄生物碱虽是强效的抗胆碱药，但是由于药理活性广泛，在应用时常导致如口干、心悸。视力模糊等副作用的产生
        • 合成M受体拮抗剂构建思路
      • 构效关系
        • • R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合
          • 当R1和R2为环结构时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好
            • 
          • R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性
        • • R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2
          • 由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH
            • 
        • • X是酯键-COO-
            • 氨基醇酯类
              •   
          • X是-O-
            • 氨基醚类
              • 
          • 将X去掉且R3为OH
            • 氨基醇类
              •  
          • 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基
            • 氨基酚类
              • 
          • X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺
            • 氨基酰胺类
              •  
        • • 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构
            • 
          • R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好
          • N上取代基也可形成杂环
            • 
        • • 环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失
            • 
      • 代表药物
        • 溴丙胺太林（普鲁本辛）
          • 结构
            • 溴化季铵盐；二异丙胺；氧蒽；氨基酯
          • 用途
            • 季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小。外周抗M胆碱作用与Atropine类似,主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗
        • 苯海索
          • 化学名
            • 1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-1-丙醇盐酸盐
          • 作用
            • 本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统中的毒蕈碱样胆碱受体，且对前者有较好的选择性，外周作用较弱。临床主要用于治疗震颤麻痹
  • N受体拮抗剂(Nicotinic Receptor Antagonists)
    • 神经节阻断剂（N1受体拮抗剂）
      • 在自主神经系统选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代
    • 神经肌肉阻断剂（N2受体拮抗剂）(Neuromuscular Blocking Agents)
      • 概述
        • 与骨骼肌神经肌肉接头处的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，因此又称为骨骼肌松弛药。临床用作麻醉辅助药
          • 
      • 非去极化型肌松药(Nondepolarizing Neuromuscular Blocking Agents)
        • 概述
          • 和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，通过阻断乙酰胆碱与N2受体的结合，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药
        • 分类
          • 四氢异喹啉类N受体拮抗剂
            • 筒箭毒碱(天然生物碱)
              • 代表药物(*)
                • 右旋氯筒箭毒碱(d-Tubocurarine Chloride)
                  • 临床上第一个非去极化型肌松药
                  • 结构分析
                  • 苄基异喹啉是基本药效团骨架
                  • 双季铵结构，甲基化作用增强
                  • 两季铵氮原子间隔9~12个碳原子是活性必需
                  • 有两个手性中心（A & B): R & S.
                • 氯甲左箭毒碱(l-Tubocurarine Methochloride)
                  • 我国药学工作者从防己科植物海南轮环藤中分离得到左旋箭毒碱，季铵化得氯甲左箭毒碱，具相似肌松作用
                • 体内不易代谢，易蓄积中毒
              • 结构优化
                • →
                • 目的
                  • 保持或强化活性，降低毒性
                • 保留药效结构
                  • 含有苄基四氢异喹啉结构
                  • 双季铵结构
                  • 两季铵氮原子间相隔9~12个原子
                • 软药原理，加速药物代谢
                  • 软药(Soft Drug)
                    • 本身有活性的药物，在体内起作用后，经人为设计可预料和可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物
                  • 硬药(Hard Drug)
                    • 本身有活性的药物，在体内很难代谢和排除体外
                  • 前药(Prodrug)
                    • 体外无活性或活性小，在体内代谢为活性物质而发挥作用
              • 四氢异喹啉类N受体拮抗剂的主要代谢方式
                • 
                • Hofmann消除
                  • 
                • 酯水解
            • 苯磺酸阿曲库铵
              • 其非去极化型肌松作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的1.5倍（活性增强）
              • 不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷——蓄积中毒问题（毒性降低）
              • 临床上广泛用作全身麻醉辅助药
            • 多库氯铵
              • 
            • 米库氯铵
              • 
          • 氨基甾类N受体拮抗剂
            • 马洛易亭(天然生物碱)
              • 
              • 具有较强的肌松作用，但是作用时间太短
              • 结构改造时发现，结构应有两个氮原子，其中一个必须是季铵
              • 氮原子的邻位应有适当的附加取代基
            • 泮库溴铵(Pancuronium Bromide)
              • 结构
                • 5a雄甾烷双季铵衍生物，但无雄性激素作用
                • 分子中含有两个乙酰胆碱结构，但无乙酰胆碱样作用
                • 可区别甾体激素类药物
              • 作用
                • 作用强度是右旋氯筒箭毒碱的5~10倍
                • 持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近
                • 大手术麻醉辅助药首选
              • 代谢
                • 3-脱乙酰，17-脱乙酰，双脱乙酰（失活）
                • Hofmann消除反应
              • 同型药物
                • 
      • 去极化型肌松药(Depolarizing Neuromuscular Blocking Agents)
        • 概述
          • 与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛
        • 代表药物
          • 氯化琥珀胆碱
            • 结构
              • 氯化胆碱＋琥珀酸＋氯化胆碱（成酯）
            • 理化性质
              • 极易溶于水，有引湿性；酯键结构，碱性条件易水解，两个酯键水解分步进行。用丙二醇注射液作溶液较稳定
                • 
              • 在生产过程中或贮存过久，可能产生胆碱、琥珀酸、琥珀酸单酯等杂质，药典规定检查限量
            • 代谢
              • 迅速被胆碱酯酶水解。先生成1分子胆碱和1分子琥珀酸单胆碱酯，后者缓缓分解成胆碱和琥珀酸
            • 用途
              • 去极化型外周骨骼肌松弛药，松弛作用产生迅速，持续较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉。不能与碱性药物如硫喷妥钠等合用