第十七章：甾体激素类药物

化学工业出版社《药物化学》第十七章：甾体激素类药物，适配复旦本科、考研，重点整理，大家快学习起来吧~

甾体激素类药物

• Steroidal Hormone Drugs
• 概述
  • 甾体激素
    • 甾体骨架激素活性
      • 内源性物质，极重要医药价值
    • 包括
      • 雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激素及有关合成类似物
    • 功能
      • 维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制等
  • 分类
    • 性激素
      • 雄性激素
        • 雄激素
        • 蛋白同化激素
        • 雄甾烷
      • 雌性激素
        • 雌激素
          • 雌甾烷
        • 孕激素
          • 孕甾烷
    • 肾上腺皮质激素
      • 糖皮质激素
      • 盐皮质激素
      • 孕甾烷
  • 基本骨架和立体结构
  • 甾体化合物合成发展
    • 20世纪20年代以前
      • 认知阶段，有活性的物质
    • 20世纪30年代
      • 分离提取阶段，结构鉴定
    • 20世纪30~40年代
      • 化学合成和应用阶段
        • 30年代中期，藤井胜也等从萆稧中分离薯蓣皂素，成为合成甾体药物来源丰富而价廉天然工业原料（其他原料：知母皂素、剑麻皂素、姜黄植物；待开发：羊毛洗水中胆甾醇、造纸废液谷甾醇、大豆油脚料中大豆甾醇）；全合成发展，甾体工业化
    • 20世纪50年代到现在
      • 引入微生物转化阶段
        • 1937年Marmoli等第一次观察到微生物转化，用棒状杆菌及酵母将脱氢表雄酮转化成甾酮；1952年美国普强（Upjohn)公司利用黑根霉以高于90%转化率和高立体选择性在黄体酮11-位引入羟基，开辟甾体合成新途径，微生物转化法开始在甾体药物合成上应用
          • 
• 雌激素类药物(Estrogens and Antiestrogens)
  • 概述
    • 雌激素（Estrogen）是最早被人类发现的甾体类激素，主要由卵巢卵泡和胎盘合成，其分泌和功能上以雌二醇为主
    • 雌激素在人体的作用很广，不仅有促进女性生殖器官的生理作用，并对内分泌系统、心血管系统、机体的代谢、骨骼的生长和成熟等方面均有影响
    • 结构特点
      • A环为芳环，3位酚羟基或酯
      • 17-羟基、酮基或酯
    • 主要作用
      • 雌激素缺乏症、性周期障碍、绝经症状和骨质疏松症、乳腺癌及前列腺癌等
  • 甾体雌激素
    • 雌二醇的改造
      • 延长药效（酯化）
      • 增加位阻
      • 防氧化：17-乙炔基
    • 常用药物
    • 代表药物
      • 雌二醇
        • 结构特点
          • 雌烷母环、A环芳环，19-去甲
        • 稳定性
          • 空气中稳定
          • 17-OH在体内氧化，失活
            • 酯化、长效
        • 临床应用
          • 一般肌注或外用给药
          • 卵巢功能不全或雌激素不足引起病症（更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等）
        • 代谢途径
      • 炔雌醇
        • 理化性质
          • 硫酸中显色
          • 炔基与硝酸银反应，沉淀
        • 作用特点
          • 高效、长效（3-醚化，脂溶性增加，代谢减慢）
        • 临床应用
          • 口服避孕药中最常用雌激素组分，与孕激素如炔诺酮、甲地孕酮配伍口服避孕
          • 月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等
  • 非甾体类雌激素
    • 活性假说
      • 一个大体积刚性和惰性的雌二醇母环上，两端的两个能形成氢键的基团（酮基、酚性或醇性羟基）间的距离应是1.45nm，符合这样条件才具有雌激素活性
    • 代表药物
      • 己烯雌酚(Diethylstilbestrol)
        • 结构特点
          • 二苯乙烯类化合物
        • 衍生物
          • 己烯雌酚丙酸酯为长效油剂
          • 己烯雌酚磷酸酯治疗前列腺癌
  • 雌激素受体调控剂(Estrogen Receptor Regulator)
    • 作用
      • 调节雌激素水平，纠正生育过程、治疗妇女更年期的某些疾病和雌激素依赖的肿瘤
    • 分类
      • 选择性雌激素受体调节剂
        • 代表药物
          • ▲他莫昔芬
            • 药理作用
              • 大脑、乳腺：拮抗作用
                • 乳腺癌治疗
              • 骨骼、肝脏：激动作用
                • 骨质疏松治疗
            • 临床应用
              • 乳腺癌术后辅助一线用药
              • 前药，代谢为4-羟基代谢物活性增大100倍
      • 选择性雌激素受体下调剂
        • 代表药物
          • 氟维司群
      • 芳构化酶抑制剂(Aromatase inhibitors)
        • 代表药物
          • 依西美坦
          • 来曲唑
  • 构效关系（SAR）
    • • 共同结构：A环芳构化、3-OH、19-去甲基和17-含氧功能基
    • 17β-OH和3-OH之间保持一定距离
    • 17α引入乙炔基具有口服活性
    • 甾核非必需基团，满足雌激素结构特征的二苯乙烯衍生物和天然化合物也具有雌激素活性
    • 具有刚性和惰性骨架，形成氢键基团（=O、-OH、-NH等）之间距离应在1.45nm ，分子宽度为0.38nm
    • 3-OH和/或17β-OH成酯，延长疗效或提高药物作用选择性
• 雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素
  • Androgens, Anabolic Hormons & Androgen Antagonists
  • 雄激素
    • 睾酮
      • 结构特点
        • 4-烯-3-酮；17β-羟基或酯
      • 作用
        • 男性化；促进蛋白合成
      • 临床应用
        • 蛋白代谢系统和内分泌系统
    • 对睾丸素结构改造
      • 17-羟基酯化
        • 增加脂溶性（延效）
      • 17-甲基
        • 增加位阻，增加稳定性（难代谢氧化）
      • 4-引入卤素或19-去甲，A环改造
        • 降低雄性激素活性，增加蛋白同化作用
    • 代表药物
      • 丙酸睾酮
        • 结构特点
          • α,β-不饱和酮结构（紫外吸收）；17-丙酸酯
        • 作用
          • 睾酮长效衍生物，注射一次维持药效2-4天
      • 苯丙酸诺龙
        • 结构特点
          • 19-去甲；苯丙酸酯
        • 作用
          • 最早使用的同化激素类药物
          • 蛋白同化激素，作用持久，雄激素作用小，促进蛋白质合成，抑制氨基酸分解，使钙磷沉淀和促进骨组织生长
        • 临床应用
          • 慢性消耗性疾病、严重灼伤、恶性肿瘤手术前后、骨折后不愈合、骨质疏松、发育不良等
        • 副作用
          • 男性化、黄疸、肝功能障碍等
    • 构效关系（SAR）
      • • 基本结构：5α-雄甾烷、4-烯-3-酮
      • 3-酮和3α-OH的引入使雄激素活性增加
      • 17β-OH成酯具有长效作用
      • 17α-烷基引入阻止17-基团代谢，可口服
      • 2-位引入取代基（如羟亚甲基）或对A环进行修饰，同化作用增加
      • 19-去甲基雄激素增加蛋白同化活性，降低雄性活性
  • 雄性激素拮抗剂(Androgen Antagonists)
    • 雄激素受体拮抗剂
      • 代表药物
        • 氟他胺
          • 治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌
        • 达鲁他胺（darolutamide）
          • 口服第二代非甾体雄激素受体拮抗剂，治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌.
        • 恩杂鲁胺
          • 第二代非甾体雄激素受体(AR)拮抗剂。 2012,FDA, 治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌
        • 阿帕鲁胺
          • 首个治疗非转移性去势抵抗前列腺癌的新药；第二代高选择性雄激素受体拮抗剂，与雄激素受体亲和力是第一代雄激素受体拮抗剂的5倍以上
    • 雄激素生物合成抑制剂（抑制5α-还原酶）
      • 代表药物
        • ▲非那雄胺
          • 治疗良性前列腺增生
    • 其他机制
      • 阿比特龙
        • 减少参与睾酮合成的一种必须蛋白质 P450 17A 的生成，从而抑制癌细胞的生长；2011年FDA批准既往使用多西紫杉醇治疗不佳的晚期前列腺癌患者；2012年新适应征，去势抵抗性晚期转移性列腺癌患者进行化疗治疗前使用
• 孕激素和抗孕激素
  • Progestogen and Antiprogestogens
  • 代表药物
    • 黄体酮
      • 肌注有效；口服无效：代谢失活
      • 4-烯-3-酮活性必须，主要对6位、17位修饰
    • 甲羟孕酮
    • 甲地孕酮
    • 结构改造
      • 17α引入醋酸酯，口服有效
      • 6位引入抗氧化代谢基团，活性增加
    • 左炔诺孕酮
      • 睾酮改造中发现
      • 诺，即Nor，去除19-角甲基之意
    • 米非司酮
      • 特征结构
        • 9-双键
          • 减弱孕激素活性
        • 11β-N,N-二甲氨基苯基
        • 17α-丙炔基
        • 增加与孕激素受体亲和力，提高结构稳定性
  • 构效关系（SAR）
    • 4-烯-3-酮是孕激素活性必须结构：
      • 17α-OH黄体酮和19-去甲雄甾（即雌甾）衍生物
    • 17α-OH酯化，延长作用时间，口服有效
    • 6-位引入双键、-CH3和-Cl增强孕激素活性，口服有效
    • 雄激素17α-位引入乙炔基，获孕激素活性，再去掉C-10甲基，活性增加，可口服；C-18增加甲基，进一步提高活性
    • C-11引亚甲基，活性进一步提高，无雄、雌激素活性
    • B环和D环引入双键，孕激素活性增加
• 肾上腺皮质激素类药物
  • Adrenocorticoids Hormons
  • 代表药物
    • 氟轻松
      • 治疗各类皮炎和牛皮癣，优良外用药，钠潴留作用明显
    • 地塞米松
      • 21-羟基酯化，增加脂溶性，前药
      • 16-甲基阻碍17-位氧化代谢，增加活性，抵消9-F钠潴留作用
      • 醋酸地塞米松的合成
        • 涉及到甾体结构中多个位置的化学修饰，也是其它甾体药物合成中的一般常用方法
    • 丙酸氟替卡松
      • 吸入用哮喘治疗药，吸入肺部直接产生抗炎作用；咽部药物进入胃肠道，脂溶性高大部分不吸收，粪便排除；吸收部分肝脏代谢失活
      • 结构中引入易代谢基团-氟甲基硫醚，使之通过首过效应基本失活，不至于产生全身性副作用（肾上腺抑制、骨质疏松、生长抑制）
  • 构效关系