导图社区 药剂学（缓控释制剂）完整版
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药剂学（缓控释制剂）完整版
本思维导图参考了人卫出版社方亮主编的药剂学。归纳总结了缓控释制剂的相关知识点，如缓控制剂的性质，特点，分类。
编辑于2022-07-25 22:21:06- 缓控释制剂
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缓控释制剂
一、概述
缓释制剂
指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半，或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂
指在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药品率减少一半，或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂
指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂等。
特点
优点
使用方便，可减少服药次数，提高患者用药依从性
释药缓慢，血药浓度平缓，有利于降低药物毒副作用，特别是治疗指数小的药物
毒副作用小，减少耐药性的发生
疗效好，可发挥药物的最佳治疗效果
可定时、定位释药
缺点
临床应用中剂量调节的灵活性较低，出现较大副作用，不能立即停药
难以灵活调节给药方案
生产工艺较为复杂，成本较高
二、口服缓控释制剂
缓控释原理
控制溶出释药原理
制成溶解度小的盐或酯
青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾盐显著延长
制成药物高分子化合物难溶性盐
胰岛素制成鱼精蛋白锌胰岛素
控制粒子大小
超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒较大
控制扩散释药原理
类型
贮库型
主要依赖于半透膜的控释作用
药物首先溶解成溶液后，再从制剂中扩散出来进入体液
骨架型
主要依赖于骨架本身的控释作用
骨架在释放过程中可保持结构稳定，当水进入骨架后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的孔道向外扩散
方法
包衣、微囊化、制成不溶性的骨架片、制成植入剂、制成经皮吸收制剂、增加粘度以减小扩散速度
控制溶蚀与扩散相结合原理
渗透泵控制释药原理
以渗透压作为驱动力，可以均匀恒速的释放药物，实现零级释放。
最理想的口服控释给药系统
其释药不受胃肠道生理节律的影响
在此系统中， 片芯由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料组成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成半透膜水可以透过半透膜渗透入片芯中，药物不能通过半透膜，然后半透膜上用激光打细孔，由于膜孔内外渗透压差，药物饱和溶液由细孔流出
片芯处方组成，包衣膜的渗透性，和厚度以及释药小孔的大小是影响渗透泵片释药的主要因素
离子交换释药原理
由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上，当带有适当的电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来
缓控释制剂的设计
药物的理化性质与剂型设计
剂量
理化参数
溶解度、pKa、分配系数
胃肠道稳定性
生物因素与剂型设计
生物半衰期
一般半衰期<1h或＞24h的药物不易制成缓释制剂。
吸收
释药速度必须比吸收速度慢
本身吸收速度常数非常低的药物不适宜制成缓释制剂
代谢
缓控释制剂的设计要求
生物利用度
缓控释制剂于普通制剂具有生物等效性，一般其生物利用度应在普通制剂的80%到120%范围内。
峰、谷浓度比
处方设计
药物的选择
缓控释制剂一般适用于半衰期较短的药物（t1／2＝2～8h）
药物剂量
辅料
阻滞剂
骨架型
亲水凝胶骨架材料
指遇水或消化液后能够膨胀，形成凝胶屏障，从而控制药物释放的材料
天然胶类：海藻酸钠，琼脂，纤维素类：羟丙甲纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，非纤维素多糖类：壳聚糖，半乳糖甘露醇，乙烯聚合物，丙烯酸树脂（卡波姆，聚乙烯醇）
不溶性骨架材料
指不溶于水和水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等
纤维素类：乙基纤维素，聚烯烃类：聚乙烯聚丙烯和乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA ，聚丙烯酸酯类：聚甲基丙烯酸甲酯
生物溶蚀性骨架材料
指本身不溶解，但在胃肠液环境下可以逐渐溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类等物质
蜡质类：蜂蜡，巴西棕榈蜡，蓖麻蜡，脂肪酸及其酯类：硬脂酸，氢化植物油，聚乙二醇单硬脂酸酯
包衣型
不溶性
是一类不溶于水或难溶于水的高分子聚合物，但水分可以穿透，无毒不受胃肠液的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能
乙基纤维素EC ，醋酸纤维素CA ，丙烯酸树脂类
肠溶性
指在胃中不溶，在小肠偏碱性的环境下溶解的高分子材料
醋酸纤维素酞酸酯CAP ，羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP ，羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS ，丙烯酸树脂，S 100
增稠型
增稠剂
是指一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度增大而增加，黏度增加可以减慢扩散速率，延缓吸收达到维持药效的目的
明胶，聚维酮PVP ，羧甲纤维素CMC ，聚乙烯醇PVA
缓控释制剂简介
骨架型缓释制剂
亲水性凝胶骨架片
溶蚀性骨架片：即蜡质类骨架片
优点
①可避免胃肠局部药物浓度过高，减小刺激性
②小的溶蚀性分散颗粒易于在胃肠黏膜上滞留从而延长了胃肠转运时间提供了更持久的作用
③受胃排空和食物影响较小
不溶性骨架片
颗粒状骨架型压制片，在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释缓释胶囊剂的优点，同时保留片剂的长处
胃内滞留片，是指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂
目的
①促进弱酸性药物和十二指肠段有主动转运的药物的吸收
②提高在肠道环境中不稳定的药物在胃部吸收
③提高治疗胃部和十二指肠部位疾病的药物疗效
④延长胃肠道滞留时间，药物得到充分的吸收
生物黏附片：采用具有生物粘附作用的辅料如卡波普，HPC，CMC -Na ，以及壳聚糖制成的片剂，这种片剂能黏附于生物黏膜，缓慢释放药物并由黏膜吸收以达到治疗目的
机制
①机械嵌合，遇水后黏性增加而直接黏附于上皮细胞表面，以串联和缠绕等物理作用为主
②与黏蛋白发生黏附，主要通过静电引力，氢键，疏水键等方式结合，主要有丙烯酸聚合物，纤维素衍生物，甲壳质衍生物等，不会形成化学键，为第一代生物黏附制剂
③辅料与细胞表面结合，主要以化学键方式结合，如用一些植物凝集素达到肠细胞表面靶向，这种结合为共价键结合结合力强，为第二代生物粘附制剂
骨架型小丸
膜包衣缓释制剂
微孔膜包衣片
用胃肠道不溶的聚合物如醋酸纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量致孔剂如PEG ，PVP ，PVA ，十二烷基硫酸钠，糖和盐等水溶性物质，亦加入一些水不溶性的粉末如滑石粉，二氧化硅，甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又作速释部分，
膜控释小片
将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，直径约3mm ，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用
优点
①释药速率恒定，可根据需要调节装入胶囊的片剂的包衣材料和厚度
②是一种剂量分散性的控释制剂室，具有包衣颗粒剂的优点又能克服包衣颗粒剂很难达到理想的零级释药的缺点
③制成小片使包衣个体在大小，形状和包衣厚度上整齐一致，故质量均匀，释药恒定，客服了颗粒剂形状大小各异而导致包衣厚度不规则，进而影响释药速率的缺点
④生产工艺小丸简便，易于大生产，易于质量控制
肠溶膜控释片
药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层。
膜控释小丸
丸芯和控释薄膜衣组成
渗透泵缓释制剂
质量评价
体外评价
释放度试验方法
取样点设计
0.5～2h:考察是否有突释
中间取样时间点:确定释药特性
最后取样时间点:考察释药量是否基本完全
结果分析
体内评价
生物利用度
是指制剂中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度
生物等效性
是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度没有明显差异
体内外相关性
只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况
三、口服择时和定位制剂（脉冲释药系统）
概述
口服择时给药系统
定义：根据人体内生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统
分类
①渗透泵脉冲释药系统
②包衣脉冲释药系统
③定时脉冲塞胶囊剂
口服定位释药系统
定义：口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓控释药物的剂型
分类
①胃定位释药系统
②小肠定位释药系统
③结肠定位释药系统
目的
①改善药物在胃肠道的吸收，避免在胃肠环境下失活，如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药系统
②治疗胃肠道的局部疾病，提高疗效，减少剂量，降低全身性副作用
③改善缓控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全，个体差异大等现象
择时与定位释放原理
时滞型脉冲释放
溶蚀包衣原理
在药物核芯外包被溶蚀性的衣膜，该包衣层在胃肠道中可通过水解或酶解缓慢溶蚀，待包衣层溶蚀完全后，核芯中的药物释放。
压力爆破原理
药物混合其他功能性辅料制得含药核芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物核芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直至撑破包衣膜，从而爆破释放药物
药物混合其他功能性辅料制得含药核芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物核芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直至撑破包衣膜，从而爆破释放药物
胃肠转运时滞原理
利用ph 或者菌群触发释药原理，避免胃排空的影响，在制剂外面包被肠溶衣膜，时滞为制剂经过小肠的转运时间
pH触发定位释放
根据胃肠道ph 的梯度变化，设计胃肠道特定部位释放的药物制剂
菌群触发定位释放
在结肠的始端回盲部，菌群逐渐增加，主要生理功能在于分解食物中的多糖物质，若以多糖类物质作为阻滞剂，制成包芯片或者骨架型制剂，则可以保护药物在结肠前不释放，而在回盲部由菌群触发释放，从而达到结肠定位释药的目的
胃内滞留定位释放
可通过胃内漂浮与胃内粘附来实现
择时与定位递送系统简介
渗透泵脉冲释药递送系统
利用将药物与渗透压活性物质（崩解剂，溶胀剂，泡腾剂）组成片芯，并用含致孔剂和聚合物的混合包衣液对丸芯或片芯外层包衣来获得脉冲效果的释药系统。
当该制剂进入胃或小肠后，消化液通过外层衣膜的微孔渗入膜内，产生较强的渗透压，促使丸芯或片芯不断膨胀直至撑破外层衣膜，从而使药物快速释放出来
包衣脉冲释药递送系统
药物混合其他功能性辅料制得含药核芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物核芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直至撑破包衣膜，从而爆破释放药物
定时脉冲塞胶囊递送系统
由水不溶性胶囊壳体，药物贮库，定时塞和水溶性胶囊帽组成，分为脉冲胶囊和异形脉冲塞
定时塞分类
①膨胀型，
亲水凝胶组成，HPMC 与聚氧乙烯（PEO ），
②溶蚀型
L -HPMC ，PVP ，PEO
③酶可降解型
果胶和果胶酶
机制
当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水后即膨胀，脱离胶囊体给，或溶蚀，或在酶的作用下降解，使贮库中的药物快速释放
结肠定位释药递送系统（OCDDS）
OCDDS定义：指用适当方法，使药物避免在胃，十二指肠，空肠和回肠前段释放，运送到人体回盲部后释放而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统
优点
①提高结肠局部的药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变
②结肠给药可避免首关效应
③结肠部位酶活性低，有利于多肽和蛋白质类大分子药物的吸收
④固体制剂在结肠中转运时间很长，可达20-30小时，OCDDS 的研究对缓控释制剂，特别是日服一次制剂具有指导意义
分类
时间控制性
pH依赖性
时控和pH依赖结合性
结构：药物与有机酸装入硬胶囊，并用5％乙基纤维素的乙醇液密封胶囊交界处，然后依次按，胃溶性材料的酸溶性包衣层，其次HPMC 包衣的亲水层，最后肠溶性材料包衣的肠溶层
机制：外层的肠溶层在胃中不溶，到达小肠后肠溶层和亲水层溶解，最内层的酸溶性仍能阻滞释放，到达结肠后，随意水分渗入有机酸溶解，胶囊内ph 下降，酸溶层溶解，药物释放
压力控制型
由于结肠内大量水分和电解质被重吸收的导致肠内容物的黏度增大，当肠道蠕动时对物体产生较大的压力使物体破裂
酶解或细菌降解性
前体药物的OCDDS
药物与能被结肠糖苷酶或细菌降解的高分子载体结合，口服后由于胃，小肠缺乏降解高分子材料的酶，因此保证了药物只在结肠释放
包衣型的OCDDS
选用能被结肠酶或细菌降解的包衣材料对药物进行包衣，以达到结肠定位给药的目的
多糖类包衣材料：壳聚糖，环糊精，直链淀粉，果胶
骨架片型OCDDS
将药物与可被结肠酶或细菌降解的载体制成骨架片可达到结肠释药的目的
四、注射用缓控释制剂
微囊与微球
概述
微囊
指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般为1～250μm
微球
指将固体药物或液体药物作囊心物外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊，粒径一般为1-250μm
只是一种中间体
特点
优点
靶向性
通过被动分布，主动靶向性结合或者磁性吸引提高药物在体内的局部有效浓度
缓释与长效性
可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动，生物降解微球具有长效性能
栓塞性
微粒直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管，微粒可阻断肿瘤给养并且载药微粒释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用
掩盖药物的不良气味，降低局部刺激性
提高药物稳定性
使液态固体化
缺点
载药量有限，生产工艺和质量标准较为复杂
载体材料
基本要求
①性质稳定，
②有适宜的释药速率
③无毒，无刺激性
④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定
⑤有一定的强度，弹性及可塑性，能完全包封囊心物
⑥具有符合要求的黏度，渗透性，亲水性，溶解性
天然高分子材料
明胶
A型：酸水解产物，等电点为7～9
B型：碱水解产物，等电点为4.7～5.0
阿拉伯胶
海藻酸盐
蛋白类
壳聚糖
淀粉
半合成高分子材料
羧甲纤维素钠（CMC-Na）
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
乙基纤维素（EC）
甲基纤维素（MC）
羟丙基甲基纤维素（HPMC）
羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯（HPMCP）
合成高分子材料
聚酯类
聚乳酸（PLA）
乳酸-羟基醋酸共聚物（PLGA）
聚酰胺
聚酸酐
微囊的制备
物理化学方法
相分离法：是一种将囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出制备微囊的方法
①单凝聚法
指在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法
基本原理：以一种高分子化合物为囊材，将囊心物分散在囊材中，然后加入凝聚剂，如乙醇或硫酸钠等强亲水性非电解质和电解质，由于囊材微粒水合膜中的水与凝聚剂结合，使其溶解度降低而凝聚形成囊
②复凝聚法
指用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材，将囊心物分散，混悬或乳化在囊材的水溶液中，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法
基本原理：以明胶与阿拉伯胶为例，将溶液ph 调至明胶的等电点以下使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释剂甲醛交联固化，洗尽甲醛即得
其他
①溶剂-非溶剂法
将囊材溶液加入一种对该聚合物不溶的液体（非溶剂）中，引起相分离而将囊心物包成微囊的方法
①囊心物可以是水溶性，亲水性的固体，液体药物，但在包裹溶剂与非溶剂中均不溶解，也无化学反应发生②囊材应能溶于溶剂，不溶于非溶剂③药物混合，混悬或乳化在囊材溶液中，当加入到非溶剂中时，材料溶解度降低而成囊析出
②改变温度法
通过控制温度制备微囊
③液中干燥法
指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性溶剂中形成乳剂，然后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法
过程：溶剂萃取，溶剂蒸发
化学法
利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应产生微囊的方法
界面缩聚法
指当亲水性或亲脂性的单体在囊心物的界面处由于引发剂和表面活性剂发生聚合反应而生成聚合物包裹在囊心物的表面周围形成微囊
化学辐射法
用聚乙烯醇（PVA）或明胶作为囊材，在乳状液状态下以γ射线照射，使囊材在乳状液表面发生交联而成囊的方法
物理机械法
借助流化技术，使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或将囊心物单独分散，悬浮，用囊材包被而成
①喷雾干燥法，②喷雾冷凝法，③空气悬浮法
微球的制备
乳化分散法
指药物与载体材料溶液混合后，将其分散在不相溶的介质中形成类似于油包水或水包油型乳剂型气雾剂然后使乳剂内相固化，分离制备微球的方法
凝聚法
指在药物与载体材料的混合液中，通过外界物理化学因素的影响，如用反离子，脱水，溶剂置换等使载体材料的溶解度发生改变，凝聚载体材料包裹药物自溶液中析出
聚合法
以载体材料单体通过聚合反应在聚合反应过程中将药物包裹，形成微球
影响微囊与微球粒径的因素
影响微囊粒径的因素
囊心物的大小、囊材的用量、制备方法、制备温度与搅拌速度、附加剂的浓度
影响微球粒径的因素
药物浓度、附加剂的影响、制备方法、搅拌速度与乳化时间
质量评价
形态、粒径及其分布的检查
载药百分量与包封率的检查
载药百分量：指微囊或微球中所包载的药物的重量百分数
包封率：指实际包载与微囊或微球中的药物重量与制备时投入药物重量的比值百分数，不得低于80％
释药速度的检查
有机溶剂的限度检查
突释效应和渗漏率的检查
其他检查
对应的注射剂的规定检查与缓控释制剂检查
纳米粒
概述
纳米粒是指粒径在1～1000nm的粒子
药剂学中药物纳米粒一般指10-1000nm 的含药粒子
分类
①药物纳米晶
是将药物直接制备成纳米尺度的药物晶体并制备成适宜的制剂以供临床使用
②载药纳米粒
是将药物以溶解，分散，吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成的纳米粒
包括：聚合物纳米囊，聚合物纳米球，药质体，固体脂质纳米粒，纳米乳，聚合物胶束
纳米粒的特点
改善难溶性药物的口服吸收
在表面活性剂和水的存在的条件下直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合口服，注射剂提高生物利用度
延长药物的体内循环时间
亲水性材料如聚乙二醇对纳米载体表面修饰后该纳米粒在体内可逃避体内网状内皮系统的快速捕获，有利于延长药物在体循环中的暴露时间，增强疗效
增强药物跨越血脑屏障的能力
提高药物的脑内浓度，改善脑内实质性组织疾病和脑神经系统疾病的治疗
增强药物的靶向性
聚合物纳米粒有利于淋巴系统靶向给药，选择亲脂性材料或对纳米粒进行表面修饰，亲油性表面更容易被淋巴细胞所吞噬。表面连有单克隆抗体和配体的纳米粒可以增加病变部位的靶向性
可用作生物大分子的特殊载体
纳米载体有利于大分子药物的吸收，体内稳定性和靶向性
载体材料
天然高分子材料
脂类，糖类，白蛋质等
合成高分子材料
聚氰基丙烯酸烷酯（PACA ），PLA ，PLGA
药物纳米晶的制备
纳米混悬剂的制备方法大体上可分为
自下向上法
从药物溶液中利用结晶技术制备纳米尺度的结晶
自上向下法
将大颗粒的药物分散成纳米尺度的结晶
常用的制备方法
沉淀法
先将药物溶解到适宜的良溶剂中形成溶液，然后将药物溶液加入另一不良溶剂中而析出结晶的方法
研磨法
子主题
高压均质法
先将药物微粉化制成混悬液，然后在高压匀质机的高压泵作用下，强行高速通过匀化阀的狭缝，制得纳米混悬剂
乳化溶剂蒸发法
先乳化后蒸发有机溶剂制备纳米混悬液的方法
步骤：①制备含药的水包油纳米乳，难溶性药物在油相②使有机溶剂挥发，药物析出
乳化溶剂扩散法
先乳化后通过有机溶剂扩散析出药物结晶的方法
步骤：选用与水部分混溶的有机溶剂作为含药內相制备水包油型乳剂，加水稀释，，使內相乳滴中的有机溶剂扩散到外相（水相），从而在乳滴内析出药物，最后通过高速离心分离出来药物纳米粒或浓缩得到纳米混悬剂
载药纳米粒的制备
乳化聚合法
将单体分散于含乳化剂的水相中形成胶束或乳滴，单体遇OH -，其他引发剂或经高能辐射可发生聚合，快速扩散使聚合物的链进一步增长胶束及乳滴作为提供单体的仓库，而乳化剂起到防止聚合物纳米粒聚集到作用，聚合反应终止后形成固体纳米粒
凝聚法
采用加热变性，化学交联，以及盐析脱水而使高分子材料凝聚的方法
分散法
乳化溶剂蒸发法
乳化溶剂扩散法
超临界流体快速膨胀法
超临界反溶剂法，气体反溶剂技术（GAS）
将聚合物溶解在一种适宜的溶剂中，然后通过导管快速引入一种超临界流体中，由于超临界流体可以完全溶解聚合物的溶剂而使聚合物沉降，形成极细微粒
纳米粒的修饰
①穿透生物屏障纳米粒，PLGA 纳米粒的表面用壳聚糖修饰后，可促进纳米粒在小肠黏膜的透过性感其原因是壳聚糖能够打开小肠上皮细胞的紧密连接
②长循环纳米粒，用PEG 修饰的纳米粒不易被这些网状内皮系统识别二维码可延长纳米粒在体内的循环时间，其作用机制可能与改变纳米粒表面的疏水性及形成特定的空间结构有关
③靶向性纳米粒
抗体修饰纳米粒，纳米粒与单克隆抗体或基因抗体共价结合而成，亦称免疫纳米粒。免疫纳米粒借助抗体与靶细胞表面抗原或受体的相结合作用进入靶细胞，释放包载的药物，从而达到靶向治疗的目的
配体修饰纳米粒，是将纳米粒表面用配体修饰，可使纳米粒导向相对应的靶细胞（受体），从而可改变纳米粒的体内分布。不同的细胞表面有特异性受体，与之结合的配体也不同，常用的配体有：半乳糖，叶酸，转铁蛋白
质量评价
形态与和粒度分布
使用电镜观察，球形无黏连
再分散性
一般为冻干品，外观为细腻疏松的块状物色泽均匀，加一定量水振摇，应立即均匀分散成几乎澄清或半透明的胶体或混悬液
包封率与泄漏率
突释效应
有机溶剂残留
其他检查
注射剂的要求
脂质体
概述
定义
将药物包封于类脂质双分子层薄膜中所制成的超微球形载体制剂，称为脂质体
渗透与滞留增强效应（EPR）
在实体瘤生长部位感染和炎症部位，病变导致毛细血管的通透性增加，适当粒径范围内的载药长循环脂质体制剂在这些病变部位的渗透性和滞留量增加
膜材料
中性磷脂
磷脂酰胆碱（PC ）
负电荷磷脂
磷脂酸（PA ），磷脂酰甘油（PG）
正电荷脂质
硬脂酰胺，
胆固醇
胆固醇
作用：阻止磷脂凝集成晶体结构，趋向于减弱膜中类脂与蛋白质复合体之间的链接，调节膜结构的流动性
理化性质
①相变温度
当升高温度时，脂质双分子层的酰基侧链从有序到无序，这种变化引起脂膜嗯物理性质发生一系列变化，可由“胶晶”态变为“液晶”态。此时，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜的流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度（Tc）
膜的通透性
膜的流动性
胆固醇被称为流动性缓冲剂
脂质体的贺电性
分类
按结构分类
单层脂质体
由一层双分子质膜形成的囊泡
多层脂质体
双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡
按性能分类
普通脂质体
由一般脂质组成的脂质体，
长循环脂质体
又称隐形脂质体，脂质体被神经节苷脂（GM 1），磷脂酰肌醇，聚乙二醇，等在表面修饰，降低脂质体被网状内皮系统快速吞噬或摄取，从而使脂质体消除速率减慢，血液中的驻留时间延长，使药物作用时间延长
特殊功能脂质体
①热敏脂质体，药物的释放具有温度敏感性
②ph 敏感脂质体，ph敏感脂质组成的脂质体，（肿瘤细胞的ph 比正常细胞低）
③配体修饰脂质体，掺入具有靶向功能的配体或将该配体通过化学连接到脂质体表面
④免疫脂质体，掺入抗体或将抗体通过化学连接到脂质体表面，
脂质体的功能特点与机制
性能特点
①淋巴系统趋向性，抗癌药物包封于脂质体内能使药物选择性杀伤癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，增加药物对淋巴的定向性，降低抗癌药物对正常细胞和组织的损害或抑制
②被动靶向性，在实体瘤生长部位，感染，炎症部位，病变导致毛细血管的通透性增加，适当粒径范围内的载药长循环脂质体在这些病变部位表现EPR 效应
③主动靶向性，脂质体本身无特异主动靶向性在脂质双分子层上修饰抗体，激素，糖残基，受体配体等你使其具有主动靶向性
④物理化学靶向性，在脂质体内掺入某些特殊脂质或包载磁性物质使脂质体对ph ，温度，磁场等变化具有响应性，
作用机制
①吸附
脂质体通过静电作用或特异性配体吸附在细胞表面，使细胞周围药物浓度升高，药物进而渗透入细胞内
②脂质交换
指脂质体膜上的脂质成分与细胞膜的脂质成分进行交换，药物在交换过程中进入细胞
③内吞
脂质体的主要作用机制，与粒径大小有关，具有吞噬作用的细胞摄取脂质体进入吞噬体，溶酶体溶解，药物释放
④融合
脂质体的膜插入细胞膜的脂质层中，而将内容物释放到细胞内
⑤磷酸酯酶消化
脂质体被磷酸酯酶消化而释放药物（肿瘤组织中酶含量高）
⑥渗漏
当受到纤维细胞，肝癌细胞，及肝，胆囊细胞等诱导时，脂质体内容物发生渗漏。（含适量的胆固醇可减少或防止渗漏）
制备
薄膜分散法
将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其他有机溶剂，脂溶性药物可加在有机溶剂中的然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含水溶性药物的缓冲液，进行振摇也可形成大多层脂质体
过膜挤压法
French 挤压法
逆相蒸发法
过程
①脂质（33mmol磷脂，33mmol 胆固醇和一定量的脂溶性药物 ）加入50ml 茄形瓶中，加入3ml 三氯甲烷溶解，在旋转蒸发器上减压蒸发三氯甲烷，在内壁形成一层脂质薄膜②加入3ml 乙醚或三氯甲烷，溶解脂质膜后，加入1ml 含水性物质的缓冲液形成两相系统③在水浴型超声仪上超声至混合物形成均匀的w /o ，型乳剂，可放置30分钟不分层。④将w /o 型乳剂在旋转蒸发仪上减压蒸发去除有机溶剂至凝胶形成⑤继续减压蒸发5-10分钟，形成水性悬浊液即脂质体悬液，或在混匀器上记者振荡，凝胶快崩溃转成液体。如果第一次不发生崩溃，继续上述干燥过程，再次机械振荡至形成液体⑥悬液形成后，继续在蒸发器上干燥5-10分钟，进一步去除有机溶剂，最后充入氮气至醚味消失⑦最后可通过透析去除残余的痕量有机溶剂
注意事项
①形成凝胶后，在去除有机溶剂的过程中混合系统会产生大量气泡，因此真空度不要过大以防脂质丢失②当每ml 水溶液的脂质浓度低于7.5mmol 时，凝胶过程不明显③一般脂质旋转蒸发仪的温度在20-25℃，超声温度4℃，Tc 高的脂质旋转蒸发温度在45℃④有机溶剂的选择：当有机溶剂的密度与缓冲液相等时易完成乳化过程，因此常用乙醚⑤用乙醚时，水相与有机相的比为1：3，用异丙醚时，1：6 ⑥脂质体的大小：脂质体的大小与脂质的组成和使用的有机溶剂有关
化学梯度法
ph 梯度法
①ph梯度法，弱碱性药物可采用ph 梯度法和硫酸铵梯度法，弱酸性药物可采用醋酸钙梯度法｜ph 梯度法包封多柔比星：①空白脂质体的制备，以ph 为4的300mmol /L 的枸橼酸水溶液为介质，采用逆相蒸发法或薄膜法制备空白脂质体（脂质体囊泡内ph 为4）②用1mol /L 氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液调节上述空白脂质体混悬液的ph 为7.8，使脂质体膜内外形成质子的梯度，即得到脂质体膜的内部为酸性，外部为碱性的脂质体③将多柔比星用ph 7.8的缓冲液溶解，60℃孵育④在60℃孵育条件下，将脂质体混悬液与多柔比星溶液混合并轻摇，孵育10-15分钟即可
原理
在脂质体膜内部ph 为4，外部为7.8，的条件下，弱碱性药物在膜外呈分子型，可穿透脂质体膜进入脂质体膜后即在酸性条件下质子化，而质子化的多柔比星不易穿透膜因此被包封于脂质体内
硫酸铵梯度法
①制备空白脂质体，以120mmol /L 硫酸铵水溶液为介质，采用薄膜分散法制备空白脂质体（脂质体囊泡内部为硫酸铵）②随后在5％葡萄糖溶液中透析除去脂质体外部的硫酸铵，使脂质体膜内外形成硫酸根离子梯度③将盐酸多柔比星用少量的水溶解④在60℃下孵育，将脂质体混悬液与多柔比星溶液混合并轻摇，孵育10-15分钟即可得到多柔比星脂质体
植入剂
缓控释制剂
一、概述
缓释制剂
指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半，或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。
控释制剂
指在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药品率减少一半，或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。
迟释制剂
指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂等。
特点
优点
使用方便，可减少服药次数，提高患者用药依从性
释药缓慢，血药浓度平缓，有利于降低药物毒副作用，特别是治疗指数小的药物
毒副作用小，减少耐药性的发生
疗效好，可发挥药物的最佳治疗效果
可定时、定位释药
缺点
临床应用中剂量调节的灵活性较低，出现较大副作用，不能立即停药
难以灵活调节给药方案
生产工艺较为复杂，成本较高
二、口服缓控释制剂
缓控释原理
控制溶出释药原理
制成溶解度小的盐或酯
青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾盐显著延长
制成药物高分子化合物难溶性盐
胰岛素制成鱼精蛋白锌胰岛素
控制粒子大小
超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒较大
控制扩散释药原理
类型
贮库型
主要依赖于半透膜的控释作用
药物首先溶解成溶液后，再从制剂中扩散出来进入体液
骨架型
主要依赖于骨架本身的控释作用
骨架在释放过程中可保持结构稳定，当水进入骨架后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的孔道向外扩散
方法
包衣、微囊化、制成不溶性的骨架片、制成植入剂、制成经皮吸收制剂、增加粘度以减小扩散速度
控制溶蚀与扩散相结合原理
渗透泵控制释药原理
以渗透压作为驱动力，可以均匀恒速的释放药物，实现零级释放。
最理想的口服控释给药系统
其释药不受胃肠道生理节律的影响
在此系统中， 片芯由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料组成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成半透膜水可以透过半透膜渗透入片芯中，药物不能通过半透膜，然后半透膜上用激光打细孔，由于膜孔内外渗透压差，药物饱和溶液由细孔流出
片芯处方组成，包衣膜的渗透性，和厚度以及释药小孔的大小是影响渗透泵片释药的主要因素
离子交换释药原理
由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上，当带有适当的电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来
缓控释制剂的设计
药物的理化性质与剂型设计
剂量
理化参数
溶解度、pKa、分配系数
胃肠道稳定性
生物因素与剂型设计
生物半衰期
一般半衰期<1h或＞24h的药物不易制成缓释制剂。
吸收
释药速度必须比吸收速度慢
本身吸收速度常数非常低的药物不适宜制成缓释制剂
代谢
缓控释制剂的设计要求
生物利用度
缓控释制剂于普通制剂具有生物等效性，一般其生物利用度应在普通制剂的80%到120%范围内。
峰、谷浓度比
处方设计
药物的选择
缓控释制剂一般适用于半衰期较短的药物（t1／2＝2～8h）
药物剂量
辅料
阻滞剂
骨架型
亲水凝胶骨架材料
指遇水或消化液后能够膨胀，形成凝胶屏障，从而控制药物释放的材料
天然胶类：海藻酸钠，琼脂，纤维素类：羟丙甲纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，非纤维素多糖类：壳聚糖，半乳糖甘露醇，乙烯聚合物，丙烯酸树脂（卡波姆，聚乙烯醇）
不溶性骨架材料
指不溶于水和水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等
纤维素类：乙基纤维素，聚烯烃类：聚乙烯聚丙烯和乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA ，聚丙烯酸酯类：聚甲基丙烯酸甲酯
生物溶蚀性骨架材料
指本身不溶解，但在胃肠液环境下可以逐渐溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类等物质
蜡质类：蜂蜡，巴西棕榈蜡，蓖麻蜡，脂肪酸及其酯类：硬脂酸，氢化植物油，聚乙二醇单硬脂酸酯
包衣型
不溶性
是一类不溶于水或难溶于水的高分子聚合物，但水分可以穿透，无毒不受胃肠液的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能
乙基纤维素EC ，醋酸纤维素CA ，丙烯酸树脂类
肠溶性
指在胃中不溶，在小肠偏碱性的环境下溶解的高分子材料
醋酸纤维素酞酸酯CAP ，羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP ，羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS ，丙烯酸树脂，S 100
增稠型
增稠剂
是指一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度增大而增加，黏度增加可以减慢扩散速率，延缓吸收达到维持药效的目的
明胶，聚维酮PVP ，羧甲纤维素CMC ，聚乙烯醇PVA
缓控释制剂简介
骨架型缓释制剂
亲水性凝胶骨架片
溶蚀性骨架片：即蜡质类骨架片
优点
①可避免胃肠局部药物浓度过高，减小刺激性
②小的溶蚀性分散颗粒易于在胃肠黏膜上滞留从而延长了胃肠转运时间提供了更持久的作用
③受胃排空和食物影响较小
不溶性骨架片
颗粒状骨架型压制片，在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释缓释胶囊剂的优点，同时保留片剂的长处
胃内滞留片，是指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂
目的
①促进弱酸性药物和十二指肠段有主动转运的药物的吸收
②提高在肠道环境中不稳定的药物在胃部吸收
③提高治疗胃部和十二指肠部位疾病的药物疗效
④延长胃肠道滞留时间，药物得到充分的吸收
生物黏附片：采用具有生物粘附作用的辅料如卡波普，HPC，CMC -Na ，以及壳聚糖制成的片剂，这种片剂能黏附于生物黏膜，缓慢释放药物并由黏膜吸收以达到治疗目的
机制
①机械嵌合，遇水后黏性增加而直接黏附于上皮细胞表面，以串联和缠绕等物理作用为主
②与黏蛋白发生黏附，主要通过静电引力，氢键，疏水键等方式结合，主要有丙烯酸聚合物，纤维素衍生物，甲壳质衍生物等，不会形成化学键，为第一代生物黏附制剂
③辅料与细胞表面结合，主要以化学键方式结合，如用一些植物凝集素达到肠细胞表面靶向，这种结合为共价键结合结合力强，为第二代生物粘附制剂
骨架型小丸
膜包衣缓释制剂
微孔膜包衣片
用胃肠道不溶的聚合物如醋酸纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量致孔剂如PEG ，PVP ，PVA ，十二烷基硫酸钠，糖和盐等水溶性物质，亦加入一些水不溶性的粉末如滑石粉，二氧化硅，甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又作速释部分，
膜控释小片
将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，直径约3mm ，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用
优点
①释药速率恒定，可根据需要调节装入胶囊的片剂的包衣材料和厚度
②是一种剂量分散性的控释制剂室，具有包衣颗粒剂的优点又能克服包衣颗粒剂很难达到理想的零级释药的缺点
③制成小片使包衣个体在大小，形状和包衣厚度上整齐一致，故质量均匀，释药恒定，客服了颗粒剂形状大小各异而导致包衣厚度不规则，进而影响释药速率的缺点
④生产工艺小丸简便，易于大生产，易于质量控制
肠溶膜控释片
药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层。
膜控释小丸
丸芯和控释薄膜衣组成
渗透泵缓释制剂
质量评价
体外评价
释放度试验方法
取样点设计
0.5～2h:考察是否有突释
中间取样时间点:确定释药特性
最后取样时间点:考察释药量是否基本完全
结果分析
体内评价
生物利用度
是指制剂中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度
生物等效性
是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度没有明显差异
体内外相关性
只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况
三、口服择时和定位制剂（脉冲释药系统）
概述
口服择时给药系统
定义：根据人体内生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统
分类
①渗透泵脉冲释药系统
②包衣脉冲释药系统
③定时脉冲塞胶囊剂
口服定位释药系统
定义：口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓控释药物的剂型
分类
①胃定位释药系统
②小肠定位释药系统
③结肠定位释药系统
目的
①改善药物在胃肠道的吸收，避免在胃肠环境下失活，如蛋白质，肽类药物制成结肠定位释药系统
②治疗胃肠道的局部疾病，提高疗效，减少剂量，降低全身性副作用
③改善缓控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全，个体差异大等现象
择时与定位释放原理
时滞型脉冲释放
溶蚀包衣原理
在药物核芯外包被溶蚀性的衣膜，该包衣层在胃肠道中可通过水解或酶解缓慢溶蚀，待包衣层溶蚀完全后，核芯中的药物释放。
压力爆破原理
药物混合其他功能性辅料制得含药核芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物核芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直至撑破包衣膜，从而爆破释放药物
药物混合其他功能性辅料制得含药核芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物核芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直至撑破包衣膜，从而爆破释放药物
胃肠转运时滞原理
利用ph 或者菌群触发释药原理，避免胃排空的影响，在制剂外面包被肠溶衣膜，时滞为制剂经过小肠的转运时间
pH触发定位释放
根据胃肠道ph 的梯度变化，设计胃肠道特定部位释放的药物制剂
菌群触发定位释放
在结肠的始端回盲部，菌群逐渐增加，主要生理功能在于分解食物中的多糖物质，若以多糖类物质作为阻滞剂，制成包芯片或者骨架型制剂，则可以保护药物在结肠前不释放，而在回盲部由菌群触发释放，从而达到结肠定位释药的目的
胃内滞留定位释放
可通过胃内漂浮与胃内粘附来实现
择时与定位递送系统简介
渗透泵脉冲释药递送系统
利用将药物与渗透压活性物质（崩解剂，溶胀剂，泡腾剂）组成片芯，并用含致孔剂和聚合物的混合包衣液对丸芯或片芯外层包衣来获得脉冲效果的释药系统。
当该制剂进入胃或小肠后，消化液通过外层衣膜的微孔渗入膜内，产生较强的渗透压，促使丸芯或片芯不断膨胀直至撑破外层衣膜，从而使药物快速释放出来
包衣脉冲释药递送系统
药物混合其他功能性辅料制得含药核芯，外面包被半透性的衣膜，水分透过该包衣膜进入药物核芯，溶解药物，同时使核芯的压力和体积不断增大，直至撑破包衣膜，从而爆破释放药物
定时脉冲塞胶囊递送系统
由水不溶性胶囊壳体，药物贮库，定时塞和水溶性胶囊帽组成，分为脉冲胶囊和异形脉冲塞
定时塞分类
①膨胀型，
亲水凝胶组成，HPMC 与聚氧乙烯（PEO ），
②溶蚀型
L -HPMC ，PVP ，PEO
③酶可降解型
果胶和果胶酶
机制
当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水后即膨胀，脱离胶囊体给，或溶蚀，或在酶的作用下降解，使贮库中的药物快速释放
结肠定位释药递送系统（OCDDS）
OCDDS定义：指用适当方法，使药物避免在胃，十二指肠，空肠和回肠前段释放，运送到人体回盲部后释放而发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统
优点
①提高结肠局部的药物浓度，提高药效，有利于治疗结肠局部病变
②结肠给药可避免首关效应
③结肠部位酶活性低，有利于多肽和蛋白质类大分子药物的吸收
④固体制剂在结肠中转运时间很长，可达20-30小时，OCDDS 的研究对缓控释制剂，特别是日服一次制剂具有指导意义
分类
时间控制性
pH依赖性
时控和pH依赖结合性
结构：药物与有机酸装入硬胶囊，并用5％乙基纤维素的乙醇液密封胶囊交界处，然后依次按，胃溶性材料的酸溶性包衣层，其次HPMC 包衣的亲水层，最后肠溶性材料包衣的肠溶层
机制：外层的肠溶层在胃中不溶，到达小肠后肠溶层和亲水层溶解，最内层的酸溶性仍能阻滞释放，到达结肠后，随意水分渗入有机酸溶解，胶囊内ph 下降，酸溶层溶解，药物释放
压力控制型
由于结肠内大量水分和电解质被重吸收的导致肠内容物的黏度增大，当肠道蠕动时对物体产生较大的压力使物体破裂
酶解或细菌降解性
前体药物的OCDDS
药物与能被结肠糖苷酶或细菌降解的高分子载体结合，口服后由于胃，小肠缺乏降解高分子材料的酶，因此保证了药物只在结肠释放
包衣型的OCDDS
选用能被结肠酶或细菌降解的包衣材料对药物进行包衣，以达到结肠定位给药的目的
多糖类包衣材料：壳聚糖，环糊精，直链淀粉，果胶
骨架片型OCDDS
将药物与可被结肠酶或细菌降解的载体制成骨架片可达到结肠释药的目的
四、注射用缓控释制剂
微囊与微球
概述
微囊
指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般为1～250μm
微球
指将固体药物或液体药物作囊心物外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊，粒径一般为1-250μm
只是一种中间体
特点
优点
靶向性
通过被动分布，主动靶向性结合或者磁性吸引提高药物在体内的局部有效浓度
缓释与长效性
可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动，生物降解微球具有长效性能
栓塞性
微粒直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管，微粒可阻断肿瘤给养并且载药微粒释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用
掩盖药物的不良气味，降低局部刺激性
提高药物稳定性
使液态固体化
缺点
载药量有限，生产工艺和质量标准较为复杂
载体材料
基本要求
①性质稳定，
②有适宜的释药速率
③无毒，无刺激性
④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定
⑤有一定的强度，弹性及可塑性，能完全包封囊心物
⑥具有符合要求的黏度，渗透性，亲水性，溶解性
天然高分子材料
明胶
A型：酸水解产物，等电点为7～9
B型：碱水解产物，等电点为4.7～5.0
阿拉伯胶
海藻酸盐
蛋白类
壳聚糖
淀粉
半合成高分子材料
羧甲纤维素钠（CMC-Na）
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
乙基纤维素（EC）
甲基纤维素（MC）
羟丙基甲基纤维素（HPMC）
羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯（HPMCP）
合成高分子材料
聚酯类
聚乳酸（PLA）
乳酸-羟基醋酸共聚物（PLGA）
聚酰胺
聚酸酐
微囊的制备
物理化学方法
相分离法：是一种将囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出制备微囊的方法
①单凝聚法
指在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法
基本原理：以一种高分子化合物为囊材，将囊心物分散在囊材中，然后加入凝聚剂，如乙醇或硫酸钠等强亲水性非电解质和电解质，由于囊材微粒水合膜中的水与凝聚剂结合，使其溶解度降低而凝聚形成囊
②复凝聚法
指用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材，将囊心物分散，混悬或乳化在囊材的水溶液中，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法
基本原理：以明胶与阿拉伯胶为例，将溶液ph 调至明胶的等电点以下使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释剂甲醛交联固化，洗尽甲醛即得
其他
①溶剂-非溶剂法
将囊材溶液加入一种对该聚合物不溶的液体（非溶剂）中，引起相分离而将囊心物包成微囊的方法
①囊心物可以是水溶性，亲水性的固体，液体药物，但在包裹溶剂与非溶剂中均不溶解，也无化学反应发生②囊材应能溶于溶剂，不溶于非溶剂③药物混合，混悬或乳化在囊材溶液中，当加入到非溶剂中时，材料溶解度降低而成囊析出
②改变温度法
通过控制温度制备微囊
③液中干燥法
指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性溶剂中形成乳剂，然后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法
过程：溶剂萃取，溶剂蒸发
化学法
利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应产生微囊的方法
界面缩聚法
指当亲水性或亲脂性的单体在囊心物的界面处由于引发剂和表面活性剂发生聚合反应而生成聚合物包裹在囊心物的表面周围形成微囊
化学辐射法
用聚乙烯醇（PVA）或明胶作为囊材，在乳状液状态下以γ射线照射，使囊材在乳状液表面发生交联而成囊的方法
物理机械法
借助流化技术，使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或将囊心物单独分散，悬浮，用囊材包被而成
①喷雾干燥法，②喷雾冷凝法，③空气悬浮法
微球的制备
乳化分散法
指药物与载体材料溶液混合后，将其分散在不相溶的介质中形成类似于油包水或水包油型乳剂型气雾剂然后使乳剂内相固化，分离制备微球的方法
凝聚法
指在药物与载体材料的混合液中，通过外界物理化学因素的影响，如用反离子，脱水，溶剂置换等使载体材料的溶解度发生改变，凝聚载体材料包裹药物自溶液中析出
聚合法
以载体材料单体通过聚合反应在聚合反应过程中将药物包裹，形成微球
影响微囊与微球粒径的因素
影响微囊粒径的因素
囊心物的大小、囊材的用量、制备方法、制备温度与搅拌速度、附加剂的浓度
影响微球粒径的因素
药物浓度、附加剂的影响、制备方法、搅拌速度与乳化时间
质量评价
形态、粒径及其分布的检查
载药百分量与包封率的检查
载药百分量：指微囊或微球中所包载的药物的重量百分数
包封率：指实际包载与微囊或微球中的药物重量与制备时投入药物重量的比值百分数，不得低于80％
释药速度的检查
有机溶剂的限度检查
突释效应和渗漏率的检查
其他检查
对应的注射剂的规定检查与缓控释制剂检查
纳米粒
概述
纳米粒是指粒径在1～1000nm的粒子
药剂学中药物纳米粒一般指10-1000nm 的含药粒子
分类
①药物纳米晶
是将药物直接制备成纳米尺度的药物晶体并制备成适宜的制剂以供临床使用
②载药纳米粒
是将药物以溶解，分散，吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成的纳米粒
包括：聚合物纳米囊，聚合物纳米球，药质体，固体脂质纳米粒，纳米乳，聚合物胶束
纳米粒的特点
改善难溶性药物的口服吸收
在表面活性剂和水的存在的条件下直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合口服，注射剂提高生物利用度
延长药物的体内循环时间
亲水性材料如聚乙二醇对纳米载体表面修饰后该纳米粒在体内可逃避体内网状内皮系统的快速捕获，有利于延长药物在体循环中的暴露时间，增强疗效
增强药物跨越血脑屏障的能力
提高药物的脑内浓度，改善脑内实质性组织疾病和脑神经系统疾病的治疗
增强药物的靶向性
聚合物纳米粒有利于淋巴系统靶向给药，选择亲脂性材料或对纳米粒进行表面修饰，亲油性表面更容易被淋巴细胞所吞噬。表面连有单克隆抗体和配体的纳米粒可以增加病变部位的靶向性
可用作生物大分子的特殊载体
纳米载体有利于大分子药物的吸收，体内稳定性和靶向性
载体材料
天然高分子材料
脂类，糖类，白蛋质等
合成高分子材料
聚氰基丙烯酸烷酯（PACA ），PLA ，PLGA
药物纳米晶的制备
纳米混悬剂的制备方法大体上可分为
自下向上法
从药物溶液中利用结晶技术制备纳米尺度的结晶
自上向下法
将大颗粒的药物分散成纳米尺度的结晶
常用的制备方法
沉淀法
先将药物溶解到适宜的良溶剂中形成溶液，然后将药物溶液加入另一不良溶剂中而析出结晶的方法
研磨法
子主题
高压均质法
先将药物微粉化制成混悬液，然后在高压匀质机的高压泵作用下，强行高速通过匀化阀的狭缝，制得纳米混悬剂
乳化溶剂蒸发法
先乳化后蒸发有机溶剂制备纳米混悬液的方法
步骤：①制备含药的水包油纳米乳，难溶性药物在油相②使有机溶剂挥发，药物析出
乳化溶剂扩散法
先乳化后通过有机溶剂扩散析出药物结晶的方法
步骤：选用与水部分混溶的有机溶剂作为含药內相制备水包油型乳剂，加水稀释，，使內相乳滴中的有机溶剂扩散到外相（水相），从而在乳滴内析出药物，最后通过高速离心分离出来药物纳米粒或浓缩得到纳米混悬剂
载药纳米粒的制备
乳化聚合法
将单体分散于含乳化剂的水相中形成胶束或乳滴，单体遇OH -，其他引发剂或经高能辐射可发生聚合，快速扩散使聚合物的链进一步增长胶束及乳滴作为提供单体的仓库，而乳化剂起到防止聚合物纳米粒聚集到作用，聚合反应终止后形成固体纳米粒
凝聚法
采用加热变性，化学交联，以及盐析脱水而使高分子材料凝聚的方法
分散法
乳化溶剂蒸发法
乳化溶剂扩散法
超临界流体快速膨胀法
超临界反溶剂法，气体反溶剂技术（GAS）
将聚合物溶解在一种适宜的溶剂中，然后通过导管快速引入一种超临界流体中，由于超临界流体可以完全溶解聚合物的溶剂而使聚合物沉降，形成极细微粒
纳米粒的修饰
①穿透生物屏障纳米粒，PLGA 纳米粒的表面用壳聚糖修饰后，可促进纳米粒在小肠黏膜的透过性感其原因是壳聚糖能够打开小肠上皮细胞的紧密连接
②长循环纳米粒，用PEG 修饰的纳米粒不易被这些网状内皮系统识别二维码可延长纳米粒在体内的循环时间，其作用机制可能与改变纳米粒表面的疏水性及形成特定的空间结构有关
③靶向性纳米粒
抗体修饰纳米粒，纳米粒与单克隆抗体或基因抗体共价结合而成，亦称免疫纳米粒。免疫纳米粒借助抗体与靶细胞表面抗原或受体的相结合作用进入靶细胞，释放包载的药物，从而达到靶向治疗的目的
配体修饰纳米粒，是将纳米粒表面用配体修饰，可使纳米粒导向相对应的靶细胞（受体），从而可改变纳米粒的体内分布。不同的细胞表面有特异性受体，与之结合的配体也不同，常用的配体有：半乳糖，叶酸，转铁蛋白
质量评价
形态与和粒度分布
使用电镜观察，球形无黏连
再分散性
一般为冻干品，外观为细腻疏松的块状物色泽均匀，加一定量水振摇，应立即均匀分散成几乎澄清或半透明的胶体或混悬液
包封率与泄漏率
突释效应
有机溶剂残留
其他检查
注射剂的要求
脂质体
概述
定义
将药物包封于类脂质双分子层薄膜中所制成的超微球形载体制剂，称为脂质体
渗透与滞留增强效应（EPR）
在实体瘤生长部位感染和炎症部位，病变导致毛细血管的通透性增加，适当粒径范围内的载药长循环脂质体制剂在这些病变部位的渗透性和滞留量增加
膜材料
中性磷脂
磷脂酰胆碱（PC ）
负电荷磷脂
磷脂酸（PA ），磷脂酰甘油（PG）
正电荷脂质
硬脂酰胺，
胆固醇
胆固醇
作用：阻止磷脂凝集成晶体结构，趋向于减弱膜中类脂与蛋白质复合体之间的链接，调节膜结构的流动性
理化性质
①相变温度
当升高温度时，脂质双分子层的酰基侧链从有序到无序，这种变化引起脂膜嗯物理性质发生一系列变化，可由“胶晶”态变为“液晶”态。此时，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜的流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度（Tc）
膜的通透性
膜的流动性
胆固醇被称为流动性缓冲剂
脂质体的贺电性
分类
按结构分类
单层脂质体
由一层双分子质膜形成的囊泡
多层脂质体
双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡
按性能分类
普通脂质体
由一般脂质组成的脂质体，
长循环脂质体
又称隐形脂质体，脂质体被神经节苷脂（GM 1），磷脂酰肌醇，聚乙二醇，等在表面修饰，降低脂质体被网状内皮系统快速吞噬或摄取，从而使脂质体消除速率减慢，血液中的驻留时间延长，使药物作用时间延长
特殊功能脂质体
①热敏脂质体，药物的释放具有温度敏感性
②ph 敏感脂质体，ph敏感脂质组成的脂质体，（肿瘤细胞的ph 比正常细胞低）
③配体修饰脂质体，掺入具有靶向功能的配体或将该配体通过化学连接到脂质体表面
④免疫脂质体，掺入抗体或将抗体通过化学连接到脂质体表面，
脂质体的功能特点与机制
性能特点
①淋巴系统趋向性，抗癌药物包封于脂质体内能使药物选择性杀伤癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，增加药物对淋巴的定向性，降低抗癌药物对正常细胞和组织的损害或抑制
②被动靶向性，在实体瘤生长部位，感染，炎症部位，病变导致毛细血管的通透性增加，适当粒径范围内的载药长循环脂质体在这些病变部位表现EPR 效应
③主动靶向性，脂质体本身无特异主动靶向性在脂质双分子层上修饰抗体，激素，糖残基，受体配体等你使其具有主动靶向性
④物理化学靶向性，在脂质体内掺入某些特殊脂质或包载磁性物质使脂质体对ph ，温度，磁场等变化具有响应性，
作用机制
①吸附
脂质体通过静电作用或特异性配体吸附在细胞表面，使细胞周围药物浓度升高，药物进而渗透入细胞内
②脂质交换
指脂质体膜上的脂质成分与细胞膜的脂质成分进行交换，药物在交换过程中进入细胞
③内吞
脂质体的主要作用机制，与粒径大小有关，具有吞噬作用的细胞摄取脂质体进入吞噬体，溶酶体溶解，药物释放
④融合
脂质体的膜插入细胞膜的脂质层中，而将内容物释放到细胞内
⑤磷酸酯酶消化
脂质体被磷酸酯酶消化而释放药物（肿瘤组织中酶含量高）
⑥渗漏
当受到纤维细胞，肝癌细胞，及肝，胆囊细胞等诱导时，脂质体内容物发生渗漏。（含适量的胆固醇可减少或防止渗漏）
制备
薄膜分散法
将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其他有机溶剂，脂溶性药物可加在有机溶剂中的然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含水溶性药物的缓冲液，进行振摇也可形成大多层脂质体
过膜挤压法
French 挤压法
逆相蒸发法
过程
①脂质（33mmol磷脂，33mmol 胆固醇和一定量的脂溶性药物 ）加入50ml 茄形瓶中，加入3ml 三氯甲烷溶解，在旋转蒸发器上减压蒸发三氯甲烷，在内壁形成一层脂质薄膜②加入3ml 乙醚或三氯甲烷，溶解脂质膜后，加入1ml 含水性物质的缓冲液形成两相系统③在水浴型超声仪上超声至混合物形成均匀的w /o ，型乳剂，可放置30分钟不分层。④将w /o 型乳剂在旋转蒸发仪上减压蒸发去除有机溶剂至凝胶形成⑤继续减压蒸发5-10分钟，形成水性悬浊液即脂质体悬液，或在混匀器上记者振荡，凝胶快崩溃转成液体。如果第一次不发生崩溃，继续上述干燥过程，再次机械振荡至形成液体⑥悬液形成后，继续在蒸发器上干燥5-10分钟，进一步去除有机溶剂，最后充入氮气至醚味消失⑦最后可通过透析去除残余的痕量有机溶剂
注意事项
①形成凝胶后，在去除有机溶剂的过程中混合系统会产生大量气泡，因此真空度不要过大以防脂质丢失②当每ml 水溶液的脂质浓度低于7.5mmol 时，凝胶过程不明显③一般脂质旋转蒸发仪的温度在20-25℃，超声温度4℃，Tc 高的脂质旋转蒸发温度在45℃④有机溶剂的选择：当有机溶剂的密度与缓冲液相等时易完成乳化过程，因此常用乙醚⑤用乙醚时，水相与有机相的比为1：3，用异丙醚时，1：6 ⑥脂质体的大小：脂质体的大小与脂质的组成和使用的有机溶剂有关
化学梯度法
ph 梯度法
①ph梯度法，弱碱性药物可采用ph 梯度法和硫酸铵梯度法，弱酸性药物可采用醋酸钙梯度法｜ph 梯度法包封多柔比星：①空白脂质体的制备，以ph 为4的300mmol /L 的枸橼酸水溶液为介质，采用逆相蒸发法或薄膜法制备空白脂质体（脂质体囊泡内ph 为4）②用1mol /L 氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液调节上述空白脂质体混悬液的ph 为7.8，使脂质体膜内外形成质子的梯度，即得到脂质体膜的内部为酸性，外部为碱性的脂质体③将多柔比星用ph 7.8的缓冲液溶解，60℃孵育④在60℃孵育条件下，将脂质体混悬液与多柔比星溶液混合并轻摇，孵育10-15分钟即可
原理
在脂质体膜内部ph 为4，外部为7.8，的条件下，弱碱性药物在膜外呈分子型，可穿透脂质体膜进入脂质体膜后即在酸性条件下质子化，而质子化的多柔比星不易穿透膜因此被包封于脂质体内
硫酸铵梯度法
①制备空白脂质体，以120mmol /L 硫酸铵水溶液为介质，采用薄膜分散法制备空白脂质体（脂质体囊泡内部为硫酸铵）②随后在5％葡萄糖溶液中透析除去脂质体外部的硫酸铵，使脂质体膜内外形成硫酸根离子梯度③将盐酸多柔比星用少量的水溶解④在60℃下孵育，将脂质体混悬液与多柔比星溶液混合并轻摇，孵育10-15分钟即可得到多柔比星脂质体
植入剂