药理学-- U25 抗高血压药

药理学 U25 抗高血压药 重点介绍肾素-血管紧张素系统抑制药、肾上腺素受体阻断药、钙通道阻滞药、利尿药等的药理作用、临床应用、不良反应等内容.

抗高血压药

• 作用于肾素-血管紧张素系统的药物
  • 血管紧张素I转化酶抑制药ACEI
    • 药理作用
      • 抑制AngII生成
        • 减弱AngII收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促进心血管肥大增生等作用
      • 保存缓激肽活性
        • 抑制缓激肽的降解：激活B2受体，使NO和PGI2生成增加，从而发挥扩血管 、降压、抗血小板聚集、抗增殖等作用
      • 保护血管内皮细胞功能
        • 减轻AngII介导的血管内皮细胞障碍，保护血管内皮细胞，避免血管重构和动脉粥样硬化的发生
      • 保护心肌细胞功能
        • 有抗心肌缺血与梗死作用，减轻心肌缺血再灌注损伤，拮抗自由基对心肌的损伤效应
        • 抑制Ang II 介导的促进心肌细胞肥大作用，抑制炎症介导的心肌间质纤维化的形成，从而逆转心室肥大
      • 增敏胰岛素受体
        • 合并糖尿病患者可以改善胰岛素抵抗，推测为缓激肽介导（卡托普利）
      • 对脂代谢的有益影响
        • 可降低胆固醇及甘油三酯，增加高密度脂蛋白
    • 作用特点
      • 降压时不伴有反射性心率加快，对心排出量无明显影响
      • 可预防和逆转心肌与血管构型重建
      • 增加肾血流量，保护肾脏
      • 能改善胰岛素抵抗
      • 不引起电解质紊乱和脂质代谢改变
      • 是伴有糖尿病或肾病、心室肥厚、心力衰竭及急性心肌梗死的高血压患者的首选药物
    • 不良反应（轻微）
      • 首剂低血压 (RAS高度激活的病人)
      • 咳嗽 5%-20%发生率 （缓激肽和P物质在肺内蓄积）
      • 高血钾 （多见于伴有肾功不全或服用保钾利尿药者）
      • 低血糖 （增强对胰岛素的敏感性）
      • 肾功能损害 （ACEI可引起双侧肾血管疾病患者出现可逆性肾功能受损 ）
      • 其他：胎儿畸形、血管神经性水肿、皮疹
    • 代表药物：卡托普利
      • 降压作用机制
        • 抑制ACE，使AngI转为AngII减少，产生血管舒张作用
        • 减少醛固酮分泌，利于排钠
        • 特异性肾血管扩张作用，加强排钠
        • 抑制缓激肽水解，使缓激肽增多
        • 抑制交感神经系统活性
      • 临床应用
        • 高血压
          • 适用于各种程度高血压
          • 单用—轻中度高血压患者；与利尿药和β受体阻断药合用—重度或顽固性高血压
          • 可用于慢性心功能不全、肾性高血压患者（对缺血心肌与肾脏具有保护作用）
          • 可用于糖尿病的高血压患者（增加胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性）
        • 充血性心力衰竭
        • 心肌梗死
        • 糖尿病肾病
  • 血管紧张素II受体阻断药ARB
    • 氯沙坦
      • 作用特点
        • 选择性阻断血管紧张素Ⅱ受体(AT1)，扩张血管，减少醛固酮的分泌
      • 临床应用
        • 治疗高血压、改善左心室肌肥厚、治疗充血性心力衰竭、心肌梗死、延缓肾脏病变的发展
      • 不良反应
        • 不良反应轻且短暂，咳嗽和血管神经性水肿极少，偶有眩晕、低血压、皮疹、高血钾等，对血脂、血糖无影响
  • 肾素抑制剂
    • 阿利吉伦
      • 作用特点
        • 选择性抑制肾素活性，剂量依赖性降低AngII水平
      • 临床应用
        • 适用于各型高血压
        • 单用降压疗效与AT1阻断药/β-受体阻断药相当
      • 不良反应
        • 腹泻，禁用于孕妇
        • 干咳、血管神经性水肿少见
• 交感神经抑制药
  • 肾上腺素受体阻断药
    • β受体阻断药
      • 长期应用一般不引起水钠潴留，也无明显的耐受性
      • 普萘洛尔（心得安）
        • 药理作用
          • 阻断中枢β受体
            • 抑制交感神经系统活性，阻断交感神经末梢突触前膜β2受体，抑制正反馈作用，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少
          • 阻断心脏β1受体
            • 降低心肌收缩力；降低心排出量；减慢心率
          • 阻断肾小球旁细胞的β1受体
            • 抑制肾素释放
          • 增加前列环素的合成
            • 抑制血小板聚集，舒张血管
        • 临床应用
          • 用于各种程度的高血压（安全、有效、价廉）
          • 单用治疗轻中度高血压；与利尿药和血管扩张药合用治疗重度或顽固性高血压
          • 对心输出量及肾素活性偏高者疗效较好，高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等较为合适
        • 不良反应
          • 低血压、减慢心率
          • 疲乏、失眠、性功能减退
          • 突然停药—反跳现象
          • 增加血浆甘油三酯水平，降低HDL-胆固醇
        • 禁用症
          • 严重左心室功能不全，窦性心动过缓，房室传导阻滞
          • 支气管哮喘患者
          • 对胰岛素依赖型糖尿病患者
    • α、β受体阻断药
      • 卡维地洛
        • 药理作用
          • α1，β1，β2阻断作用，对β受体的作用较强，无内在的拟交感活性
          • 降压作用迅速，维持时间长
          • 在高浓度时有钙拮抗作用
          • 舒张肾血管
          • 不影响血脂代谢
          • 极少产生水钠潴留
        • 临床应用
          • 用于治疗轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者
          • 用于治疗轻度或中度心功能不全，合并应用洋地黄类药物、利尿剂和ACEI
      • 拉贝洛尔
        • 药理作用
          • 对 β1，β2阻断作用较强，对α1受体阻断作用弱，对α2受体无作用
        • 临床应用
          • 适用于各种程度的高血压
          • 高血压危象
          • 妊娠期高血压、嗜铭细胞瘤、麻醉或手术时高血压
    • a1受体阻断药
      • 哌唑嗪
        • 药理作用
          • 选择性阻断a1受体：舒张小动脉和静脉，对立位和卧位血压均有降低作用
          • 对a2受体作用弱：无负反馈引起的心率加快
          • 长期应用改善脂代谢：降低血浆三酰甘油、总胆固醇、LDL-胆固醇，升高HDL-胆固醇浓度
        • 临床应用
          • 适用于各种程度高血压
          • 单用治疗轻、中度高血压，重度高血压合用利尿药和β受体阻断药增强降压效果
          • 适用于肾功能不良及高血脂的高血压患者
          • 适用于高血压合并前列腺肥大者 （阻断a1受体而使膀胱颈及尿道平滑肌松弛）
        • 不良反应
          • 首剂低血压
  • 中枢降压药
    • 可乐定
      • 作用机制
        • 作用于延髓背侧核NTS肾上腺素a2受体和延髓嘴端腹外侧区RVLM咪唑啉I1受体，抑制交感神经活性—抑制去甲肾上腺素释放—抑制血管收缩—降低血压
      • 药理作用
        • 降压（中等偏强）
        • 抑制胃肠分泌及运动
        • 对中枢神经系统明显抑制
        • 激动阿片受体
      • 临床应用
        • 适于治疗中度高血压，常用于其他药无效时
        • 与利尿药合用可用于重度高血压
        • 适用于伴有溃疡病的高血压患者
        • 口服可预防偏头痛或缓解阿片类药物的戒断症状
      • 不良反应
        • 口干、便秘
        • 嗜睡（a2受体介导）
        • 久用引起水钠潴留（与利尿药合用）
        • 有停药反跳现象
    • 莫索尼定
      • 作用与可乐定相似，对咪唑啉受体的选择性较可乐定高；降压效能略低于可乐定，与其对a2受体作用较弱有关
      • 不良反应少，无明显的镇静作用，亦无停药反跳现象
      • 能逆转高血压患者的心肌肥厚，适用于治疗轻、中度高血压
  • 神经节阻断药
    • 作用机制
      • 选择性阻断神经节突触后膜上的N1受体，阻断交感神经活性而降低外周血管阻力，同时阻断副交感神经节
    • 作用特点
      • 降压作用过强过快，不良反应较多
    • 临床应用
      • 主要用于高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性降压
    • 本类药物：樟磺咪吩，美卡拉明
  • 抗去甲肾上腺素能神经末梢药
    • 利血平
      • 作用机制
        • 通过影响儿茶酚胺的储存和释放，导致去甲肾上腺素神经末梢囊泡内递质耗竭而降压
      • 临床应用
        • 作用较弱，副作用多（抑郁症），目前很少单独应用
        • 常与利尿药等制成复方制剂，用于轻中度高血压， 特别是伴有情绪紧张的高血压患者疗效较好
• 钙通道阻滞药CCB
  • 硝苯地平
    • 药理作用
      • 作用于血管平滑肌细胞膜L型钙通道，通过抑制钙离子从细胞外进入细胞内，使细胞内钙离子浓度降低，导致小动脉扩张，外周血管阻力下降
      • 可引起交感神经活性反射性增强而引起心率加快
    • 临床应用
      • 对轻、中、重度高血压均有降压作用
      • 适用于合并心绞痛、肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者
      • 可单用或与利尿药、β受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药合用
      • 以低肾素性高血压疗效好
      • 对正常血压者影响不明显
  • 第二、三代二氢吡啶类药物
    • 氨氯地平（络活喜）
    • 拉西地平
    • 尼群地平
    • 长效钙通道阻滞药，起效平缓，作用时间长，降压作用温和平稳和持久，不良反应少
• 利尿药
  • 噻嗪类利尿药
    • 氢氯噻嗪
      • 药理作用
        • 初期：排钠利尿，降低血容量—降低前负荷
        • 长期：舒张血管平滑肌—降低后负荷
          • 机制：降低动脉血管壁细胞内Na+的浓度，通过Na+-Ca2+交换机制，使细胞内Ca2+减少，从而降低血管平滑肌对缩血管物质的亲和力与反应性
      • 作用特点
        • 降压作用温和、持久
        • 对立位和卧位均有降压作用，长期用药无明显耐受性
      • 临床应用
        • 治疗高血压的基础药物(安全、有效、价廉）
        • 单用治疗轻度高血压；与其他药合用治疗各种程度高血压（血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药、β-受体阻断药、钙通道阻滞药）
      • 不良反应
        • 引起电解质改变，对脂质代谢、糖代谢产生不良影响
  • 袢利尿药
    • 呋噻米
    • 布美他尼
    • 高血压危象
  • 保钾利尿药
    • 螺内酯
• 血管扩张药
  • 直接舒张血管药
    • 肼屈嗪
      • 药理作用
        • 直接松弛小动脉平滑肌
        • 通过压力感受器反射性增加交感活性，增加心排出量和心肌耗氧量，使醛固酮分泌增加引起水钠潴留、血容量增加
      • 临床应用
        • 一般不单独应用，宜与利尿药、 β受体阻断药合用治疗中、重度高血压
        • 孕妇可使用
      • 不良反应
        • 长期服用易引起红斑狼疮综合征
    • 硝普钠
      • 作用特点
        • 强效、速效的血管扩张药；非选择性，很少影响局部血流；一般不降低冠状血流、肾血流及肾小球滤过率
      • 药理作用
        • 在血管平滑肌细胞内代谢产生NO，对小动脉及静脉血管均有直接舒张作用，产生迅速的降压作用，停药后降压作用消失快。
      • 临床应用
        • 用于治疗高血压危象、麻醉时控制性降压、高血压合并心力衰竭、嗜铬细胞瘤发作引起的高血压
  • 钾通道开放药
    • 作用机制
      • 激活血管平滑肌细胞的ATP敏感性K+通道，促K+外流，使细胞膜超极化，Ca2+通道失活，Ca2+内流减少，导致血管扩张，外周阻力下降，血压下降
      • 血管扩张作用具有选择性
    • 常用药物
      • 米诺地尔
    • 临床应用
      • 用于难治性高血压、高血压危象
      • 与利尿剂和β受体阻断药合用，可纠正其水钠潴留和反射性心动过速的副作用