导图社区 缺血再灌注损伤
人卫九版病理生理学第十二章 缺血-再灌注损伤。XO前身为黄嘌呤脱氢酶(XD),两者主要存在于cap内皮细胞,以XD为主。缺血时Ca²⁺超载激活Ca²⁺依赖性蛋白水解酶使XD大量转化为XO。此外低氧分压下ATP降解使次黄嘌呤堆积。再灌注时XO催化次黄嘌呤生成尿酸过程中产生大量H₂O₂。
人卫版 病理生理学第三章 水、电解质代谢紊乱的思维导图,主要内容有水、钠代谢紊乱、镁代谢紊乱、钙磷代谢紊乱、钾代谢紊乱。
弥散性血管内凝血 是指在某些致病因子的作用下,大量促凝物质入血,凝血因子和血小板被激活,使凝血酶增多,微循环中形成广泛的微血栓,继而因凝血因子和血小板大量消耗,引起继发性纤维蛋白溶解功能增强,机体出现以止、凝血功能障碍为特征的病理生理过程。主要临床表现为出血、休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血等,是一种危重的综合征。
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缺血-再灌注损伤
机制
自由基增多
概念
氧自由基(OFR):超氧阴离子(O2·⁻)、羟自由基(OH·、目前发现最活跃)、一氧化氮自由基(NO·)
活性氧:OFR、H₂O₂、臭氧、单线氧态(¹O₂)等
脂性自由基:氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物
生成与清除
氧化磷酸化过程中生成(线粒体细胞色素氧化酶系统)、其他反应生成
抗氧化物质:辅酶Q、维生素E、β-胡萝卜素、维生素C、谷胱甘肽等 抗氧化酶:超氧化物歧化酶(SOD,歧化O2·⁻生成H₂O₂)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px,清除OH·)
增多机制
线粒体损伤
当缺血缺氧时细胞内氧分压降低、线粒体氧化磷酸化功能障碍, ATP 生成减少, Ca²⁺进入线粒体增多,细胞色素氧化酶系统功能失调,电子传递链受损, SOD、catalase 、 GSH - Px 等抗氧化酶类活性下降,以致再灌阶段进人细胞内的氧经单电子还原而形成的活性氧增多,特别是线粒体内H₂0₂,及 OH ·生成增多
中性粒细胞聚集及激活
中性粒细胞可生成氧自由基杀灭微生物,缺血时产生的氧自由基作用与细胞膜生成LT、C₃等趋化大量中性粒细胞聚集并激活,再灌注时中性粒细胞获氧产生大量氧自由基,即呼吸爆发或氧爆发,进一步损伤组织细胞
黄嘌呤氧化酶形成增多
XO前身为黄嘌呤脱氢酶(XD),两者主要存在于cap内皮细胞,以XD为主。缺血时Ca²⁺超载激活Ca²⁺依赖性蛋白水解酶使XD大量转化为XO。此外低氧分压下ATP降解使次黄嘌呤堆积。再灌注时XO催化次黄嘌呤生成尿酸过程中产生大量H₂O₂。
肺缺血-再灌注损伤的主要介质
儿茶酚胺自身氧化增加
缺血-再灌注也是应激反应,交感-肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺,其自身氧化可以产生大量氧自由基
损伤
膜脂质氧化
细胞膜及细胞器结构破坏
通透性增加,Na⁺与Ca²⁺内流增加,引起细胞水肿及钙超载
生物活性物质生成增多
磷脂酶C、D激活,分解膜磷脂,催化花生四烯酸代谢反应,生成PG、TXA₂、LT等,促进再灌注损伤
ATP生成减少,线粒体功能障碍
蛋白质功能抑制
离子通道蛋白、转运体、细胞信号转导功能障碍
核酸破坏与DNA断裂
自由基可使核酸碱基羟化及DNA断裂,以OH·作用为主
钙超载
钙稳态维持
细胞膜对Ca₂⁺的低通透,内外浓度差一万倍
钙与特殊培基形成可逆复合物
细胞膜钙泵和Na⁺-Ca₂⁺交换将胞质钙转运致胞外
细胞器膜上的钙泵和Na⁺-Ca₂⁺交换将胞质钙贮存至内质网和线粒体
Na⁺-Ca₂⁺交换异常
直接激活:缺血缺氧,ATP↓,Na⁺泵↓,[Na⁺]↑。再灌注,排Na⁺,Na⁺-Ca₂⁺方向,[Ca₂⁺]↑
间接激活:缺血缺氧,酸中毒,[H⁺]↑。再灌注,排H⁺,Na⁺-H⁺交换↑,[Na⁺]↑,排Na⁺,Na⁺-Ca₂⁺方向,[Ca₂⁺]↑
蛋白激酶C(PKC)激活
缺血再灌注,内源性儿茶酚胺↑,促进PIP₂分解为IP₃和DG。IP₃促进内质网释放Ca₂⁺;DG激活PKC促进Na⁺-H⁺交换,进而Na⁺-Ca₂⁺交换,Ca₂⁺内流;另一方面儿茶酚胺作用与β受体,激活腺苷酸环化酶增加L型钙通道开放,Ca₂⁺内流。
生物膜损伤
膜通透性增强,胞外,线粒体,内质网内的Ca₂⁺顺浓度梯度进入胞质
能量代谢障碍
线粒体摄取胞质Ca₂⁺消耗大量ATP,且Ca₂⁺进入线粒体后沉积,干扰氧化磷酸化,减少ATP合成,损伤线粒体膜
细胞膜及结构蛋白分解
激活磷脂酶类,降解膜磷脂
激活钙依赖性蛋白酶,相关蛋白分解
激活核酸内切酶,染色体损伤
线粒体渗透性转导孔(mPTP)开放,抑制线粒体呼吸功能,且导致Cyt C释放及凋亡蛋白酶激活,启动细胞凋亡
溶酶体破裂,细胞自溶
加重酸中毒
ATP生成障碍,无氧酵解增强;高能磷酸盐水解释放H﹢
炎症反应过度激活
细胞黏附分子生成增多
趋化因子与细胞因子生成增多
膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物LT、LTB4、PAF、C5a等趋化作用; 还可激活TLR和MAPK,继发炎症反应
微血管损伤
中性粒细胞聚集黏附易嵌顿堵塞微血管,内皮细胞肿胀、血小板黏附、微血栓形成、组织水肿等易造成无复流现象
微血管通透性增高
细胞损伤
防治
尽快恢复血流与控制再灌注条件
低速度、压力、温度、pH、Na+、Ca2+,增加K+、Mg2+可减轻再灌注损伤
清除与减少自由基、减轻钙超载
自由基清除剂:抗氧化物质、抗氧化酶
减少自由基生成:转铁蛋白和铜蓝蛋白可以结合铁离子和铜离子,减少自由基生成
Ca2+通道拮抗剂、线粒体Ca2+转运体以及Na⁺-H⁺交换体可以减轻钙超载
应用细胞保护剂和抑制剂
激活内源性保护机制
缺血预反应
缺血后反应
远程缺血预适应
功能代谢变化
心肌
再灌注性心律失常
再灌注区里功能上可恢复心肌细胞越多,缺血心肌数量越多、缺血程度越重、再灌注速度越快,心律失常发生率越高,且以室性心律失常居多
再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性
Na⁺-Ca₂⁺反向致使平台期Ca₂⁺内流增加
离子通道发生改变诱发心律失常
再灌注儿茶酚胺增多,刺激α受体,Ca₂⁺内流,自律性增高
心肌舒缩功能障碍
再灌注性心肌抑顿
微血管阻塞
心肌结构变化
脑
脑水肿、脑细胞坏死、脑功能障碍
兴奋性氨基酸毒性作用
自由基、活性氧物质与炎症介质增多
原因条件
常见原因
组织器官缺血后恢复血液供应,如休克时微循环的疏通,断肢再植和器官移植等。
某些医疗技术的应用,如溶栓疗法、冠脉搭桥术以及经皮冠状动脉介人治疗等
体外循环条件下的心脏手术、肺血栓切除手术,心肺复苏、脑复苏等
常见条件
缺血时间
短,不明显
长,易发生
过长,组织不可逆损伤
侧支循环
易形成则不易发生
需氧程度
心、脑易发生
再灌注的条件
缺血性损伤:由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤 缺血-再灌注损伤:恢复某些缺血组织器官的血液灌注和氧供后反而会加重损伤