临床执医-医学免疫学-008白细胞分化抗原与粘附因子、主要组织相容性复合体

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008白细胞分化抗原与粘附因子、主要组织相容性复合体

• 人白细胞分化抗原
  • 一、人白细胞分化抗原的概念
    • 人白细胞分化抗原(HLDA)主要是指造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中，细胞表面表达的标记分子。由于20世纪80年代初白细胞分化抗原研究兴起时，主要是研究淋巴细胞和髓样细胞等白细胞的表面分子，“白细胞分化抗原”因此而得名。实际上白细胞分化抗原除表达在白细胞外，还广泛分布于多种细胞如红细胞、血小板、血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等细胞表面。白细胞分化抗原大都是跨膜的糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞质区；有些白细胞分化抗原锚定在细胞膜上；少数白细胞分化抗原是碳水化合物。
  • 二、分化群的概念
    • 国际专门命名机构以单克隆抗体鉴定为主要方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群(CD)。在许多情况下，单克隆抗体及其识别的相应抗原都用同一个CD编号。
  • 三、人白细胞分化抗原的功能
    • 人白细胞分化抗原按其执行的功能，主要分为受体和黏附分子，其中受体包括特异性识别抗原的受体及其共受体、模式识别受体、细胞因子受体、补体受体、NK细胞受体以及Ig Fc受体等。黏附分子包括共刺激(或抑制)分子、归巢受体和血管地址素等。
  • 四、白细胞分化抗原及其单克隆抗体的临床应用
    • 白细胞分化抗原可参与介导多种疾病的发生，已成为多种疾病诊断的标记物和治疗靶点。其相应的单克隆抗体也已在临床免疫学中得到十分广泛的应用。
    • (一)在疾病诊断中的应用
      • 检测艾滋病患者外周血CD4+T细胞绝对数，对于辅助诊断和判断HIV感染、艾滋病病情和药物疗效有重要参考价值。
    • (二)在疾病预防和治疗中的应用
      • 抗CD3、CD25等单克隆抗体(mAb)作为免疫抑制剂在临床上用于防冶移植排斥反应，取得明显疗效。
• 细胞粘附因子
  • 概述
    • 细胞黏附分子(CAM)是以受体配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间或细胞与细胞外基质(ECM)间发生黏附，参与细胞的附着和移动，细胞的发育和分化，细胞的识别、活化和信号转导，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。
    • 黏附分子属于白细胞分化抗原，大部分黏附分子已有CD编号，但也有部分黏附分子尚无CD编号。黏附分子根据其结构特点可分为免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、钙黏蛋白家族。
  • 一、黏附分子的功能
    • (一)参与免疫细胞之间的相互作用和活化
      • 免疫细胞之间的相互作用均有黏附分子参与。例如，DC与T细胞相互作用时，首先是两种细胞通过黏附分子的疏松结合。如果DC与T细胞间能发生特异性结合，则细胞间相互作用继续进行；如果无特异性结合，则细胞解离。
    • (二)参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附
      • 细胞表达的不同黏附分子是其介导炎症不同阶段的重要分子基础。介导中性粒细胞与内皮细胞紧密的黏附和穿出血管内皮细胞到炎症部位发挥作用。
    • (三)参与淋巴细胞归巢
      • 淋巴细胞归巢是淋巴细胞的定向迁移，包括淋巴细胞再循环和淋巴细胞向炎症部位迁移。其分子基础是表达在淋巴细胞上的淋巴细胞归巢受体(LHR)，与表达在内皮细胞上的血管地址素的相互作用。
    • (四)参与细胞的发育、分化、附着和移动
      • 在胚胎发育过程中，不同类型的细胞按照既定的规律形成细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质的附着，有序地发育分化并组合在一起构成不同的组织和器官。在此过程中，黏附分子发挥着重要作用。细胞间的附着及细胞移动是细胞发育分化的基础。而细胞与细胞外基质的附着对于细胞生存和增殖是必需的
    • (五)参与多种疾病的发生
      • 如白细胞黏附缺陷症(LAD)、艾滋病(AIDS)等。
• 主要组织相容性复合体
  • 概述
    • 主要组织相容性复合体(MHC)是一组与免疫应答密切相关、决定移植组织是否相容、紧密连锁的基因群。哺乳动物都有MHC。人的MHC称为人类白细胞抗原(HLA)基因复合体，其编码产物称为HLA分子或HLA抗原。
  • 一、MHC结构及其遗传特性
    • MHC基因分为两种类型：一是经典的I类基因和经典的II类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；二是免疫功能相关基因，包括传统的III类基因，以及新近确认的多种基因，它们或参与调控固有免疫应答，或参与抗原加工，不显示或仅显示有限的多态性。
  • 二、MHC分子与抗原肽的相互作用
    • MHC分子结合并提呈抗原肽供TCR识别。MHC的抗原结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位称锚定位。抗原肽与该位置结合的氨基酸残基称为锚定残基。锚定位与锚定残基是否吻合决定MHC的抗原结合槽与抗原肽结合的牢固程度。
  • 三、MHC分子的功能
    • (一)作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
      • 经典的MHCI类和II类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞，参与适应性免疫应答。这是MHC主要的生物学功能。
      • 1.决定了T细胞识别抗原的MHC限制性
        • 即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽。
      • 2.参与T细胞在胸腺中的选择和分化
        • 胸腺发育中，高亲和力结合自身抗原肽-MHC分子复合物的T细胞克隆发生凋亡，从而清除自身反应性T细胞，建立了T细胞的中枢免疫耐受。
      • 3.决定疾病易感性的个体差异
        • 某些特定的MHC等位基因的高频出现与某些疾病发病密切相关。
      • 4.参与构成种群免疫反应的异质性
        • 由于组成不同种群的个体MHC多态性不同，而不同多态性的MHC分子提呈的抗原肽往往不同，这些特点一方面赋予种群不同个体抗病能力出现差异，另一方面，也在群体水平有助于增强物种的适应能力。
      • 5.参与移植排斥反应
        • 作为主要移植抗原，在同种异体移植中可引起移植排斥反应。
    • (二)MHC分子作为调节分子参与固有免疫应答
      • 参与炎症反应和对病原体的杀伤，与免疫性疾病的发生有关；以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性；参与启动和调控炎症反应。
  • 四、HLA与临床医学
    • 1.HLA与器官移植
      • 长期的临床实践证明，器官移植的成败主要取决于供受者间的组织相容性，其中HLA等位基因的匹配程度尤为重要。
    • 2.HLA分子的异常表达和临床疾病
      • 所有有核细胞表面表达HLA I类分子，但恶变细胞I类分子的表达往往减弱甚至缺如，在这个意义上，I类分子的表达状态可以作为一种警示系统，如表达下降或者缺失则提示细胞可能发生恶变。
    • 3.HLA和疾病关联
      • HLA等位基因是决定人体对疾病易感程度的重要基因。带有某些特定HLA等位基因或单体型的个体易患某一疾病(称为阳性关联)或对该疾病有较强的抵抗力(称为阴性关联)皆称为HLA和疾病关联。
  • 五、HLA与亲子鉴定和法医学
    • HLA系统所显示的多基因性和多态性，意味着两个无亲缘关系个体之间，在所有HLA基因座位上拥有相同等位基因的机会几乎等于零。而且，每个人所拥有的HLA等位基因型别一般终身不变。这意昧着特定等位基因及其以共显性形式表达的产物，可以成为不同个体显示其个体性的遗传标志。据此，HLA基因分型已在法医学上被用于亲子鉴定和对死亡者“验明正身”。
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