器官、组织和细胞移植；外科微创技术

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器官、组织和细胞移植

• 概述
  • 移植是指将一个个体有活力的细胞、组织或器官（移植物）用手术或其他方法，植入到自体或另一个体的体内，以替代或增强原有细胞、组织或器官功能的医学技术 提供移植物的个体被称为供者或供体，而接受移植物的个体被称为受者或受体
  • 器官移植：主要指植入实体器官整体或部分，并需要进行器官所属血管及其他功能性管道结构重建的移植
  • 组织移植：指植入某一种组织如角膜、皮肤、筋膜、肌腊、软骨、骨、血管等，或整体联合几种组织如皮肌瓣等的移植，以修复某种组织的缺损
  • 细胞移植：指将适量游离的具有某种功能的活细胞输注到受体的血管、组织、器官或体腔内的技术。其主要适用于补充受体体内该种数量减少或功能降低的细胞
  • 同系移植/同基因移植：两者基因完全相同（如同卵双生间）的异体移植，不会发生排斥反应
  • 同种异体移植：种系相同而基因不同，如人与人之间的移植，移植后会发生排斥反应
  • 异种移植：不同种系之间的移植，如人与狒狒之间的移植，移植后如不采取合适的免疫抑制措施，不可避免地将发生强烈的排斥反应
• 移植免疫
  • 概述
    • 移植术后受体免疫系统与供体移植物相互作用而产生的特异性免疫应答称为移植免疫反应，也称移植排斥反应
    • 适应性免疫：在移植免疫中起决定性的作用，包括细胞介导的排斥反应和抗体介导的排斥反应
    • 固有免疫：也在移植免疫中发挥重要作用，参与固有免疫的细胞主要有NK细胞、单核－巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞等
  • 移植抗原
    • 主要组织相容性复合体抗原（MHCA）：Ⅰ类分子（HLA-A, B,C）存在于体内几乎所有有核细胞的表面；Ⅱ类分子（HLA-DR, DQ, DP）通常仅表达于抗原提呈细胞（APC）表面 MHC具有广泛的多态性，供、受体之间的MHC差别是发生急性排斥反应的主要原因
    • 次要组织相容性抗原（ mHA ）
    • 其他参与排斥反应的抗原（如ABO血型抗原）：①主要分布于红细胞表面；②也表达于肝、肾等血管内皮细胞和组织细胞表面；④导致超急性排斥反应的发生 ③若供、受体间ABO血型不相容，受体血液中血型抗体可与供体移植物血管内皮细胞的ABO抗原结合，通过激活补体引起血管内皮细胞损伤和血管内凝血
  • 移植抗原的识别与免疫应答
    • 移植抗原的识别分为直接识别和间接识别两种途径
  • 临床排斥反应的机制和分类
    • 根据免疫攻击的方向不同，可分为两种不同类型的排斥反应：一种是宿主抗移植物反应（HVGR），即临床常提到的排斥反应。另一种是移植物抗宿主反应（GVHR） 根据排斥反应机制可分为T细胞介导的排斥反应和抗体介导的排斥反应
    • 宿主抗移植物反应
      • 超急性排斥反应（HAR）
        • 在移植物再灌注后数分钟至数小时内发生，是典型的体液免疫反应
        • 动脉炎、微血栓、移植物肿胀、色泽变暗、出血、坏死难以逆转
      • 急性排斥反应（AR）
        • 由T细胞介导和抗体介导，可见于移植后的任何时间段，在临床上最常见
        • 临床表现为发热、移植部位胀痛、移植器官功能减退。病理学特征为大量炎细胞浸润
        • 早诊早治，激素冲击，免疫抑制
      • 慢性排斥反应（CR）
        • 发生于移植后数周，数月，甚至数年，发生机制尚不清楚，对免疫抑制剂不敏感
        • 临床表现为移植器官功能缓慢减退；病理特征为移植物广泛缺血、纤维化直至功能丧失
    • 移植物抗宿主反应
      • 是移植物中的特异性淋巴细胞识别宿主（受体）抗原而诱发针对受体的排斥反应 GVHR 引起的移植物抗宿主病（GVHD）可引发多器官功能衰竭和受体死亡
  • 排斥反应的防治
    • 组织配型
      • ABO血型检查：供受体ABO血型应相同或相容
      • HLA分型：与移植相关的位点包括HLA-A、B、DR、DQ ，应尽量选择HLA相配的供体
      • 群体反应性抗体（PRA）检测：用于检测受体体内预存的HLA抗体，超过10%即为致敏
      • 淋巴细胞毒交叉配型：即采用供体活淋巴细胞作为抗原，加入移植受体血清，在补体作用下，发生抗原抗体反应。交叉配型试验阳性（>10%）是器官移植的禁忌证
    • 受体的预处理
      • 对于ABO血型不相容及交叉配型试验阳性的受体，为逾越ABO血型屏障HLA致敏屏障进行器官移植，需要对受体预处理 方法有：血浆置换、利妥昔单抗、注射免疫球蛋白，术前使用大剂量放射线照射或化学药物
    • 免疫抑制剂的应用
      • 临床治疗急性排斥反应分为基础治疗和挽救治疗。 临床常用的免疫抑制药物主要分为免疫诱导用药和免疫维持用药两大类（一般情况下，免疫抑制剂需终身服用）
      • 基础治疗即应用免疫抑制剂有效预防排斥反应发生 由于移植物恢复血流后即开始免疫应答过程，因此在术后早期免疫抑制剂用量较大，称为诱导阶段 随后可逐渐减量，达到维持量以预防急性排斥反应发生，称为维持阶段
      • 当发生急性排斥反应时，需加大免疫抑制剂用调整免疫抑制剂方案以逆转排斥反应即为挽救治疗
      • 免疫诱导药物
        • 主要是抗淋巴细胞的免疫球蛋白制剂，包括多克隆抗体和单克隆抗体。 多克隆抗体：如抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG），主要用于免疫诱导阶段以及逆转耐激素的难治性排斥反应 单克隆抗体：①OKT3，抑制T细胞活性和多种细胞因子的表达；②抗白介素-2受体（IL-2R）的单克隆抗体：主要用于诱导治疗 ③anti-CD20（利妥昔单抗）：主要应用于器官移植术后淋巴增生性疾病
      • 免疫维持药物
        • ①糖皮质激素：可用于基础治疗，也是急性排斥反应的首选药物；②抗增殖类药物：硫唑嘌呤（Aza）对T细胞增值的抑制作用较为明显 ③钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）：是免疫维持治疗的最基本药物之一；④哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）：使细胞周期停留在G1和S期
      • 理想的免疫抑制治疗方案要求既能保证移植物不被排斥，又对受体免疫系统影响最小和毒副作用最少 免疫抑制剂使用的基本原则是联合用药，减少单一药物的剂量以及毒副作用，并增加协同治疗作用
    • 移植后的免疫监测
      • 监测指标：①免疫抑制药物（CsA、TAC、RAP等）的血药浓度；②淋巴细胞亚群绝对计数、百分比和功能；③免疫分子水平
  • 抑制免疫耐受
    • 是指受体免疫系统在不使用任何免疫抑制剂的情况下，对移植物不产生排斥反应，且保持对其他抗原的免疫应答反应，从而使移植物长期存活的免疫状态
• 移植器官的获取
  • 供体的选择（器官的选择）
    • 下列情况禁忌作为器官移植的供体：①已知有全身性感染伴血微生物培养阳性或尚未彻底治愈；②人类免疫缺陷病毒（HIV）感染 ③恶性肿瘤（脑原发性恶性肿瘤除外）；④采用乙型、丙型肝炎病毒感染者、吸毒者、有相关脏器病史者的器官也应慎重
    • 移植前需做的检查：①ABO血型测定；②淋巴细胞毒交叉配型实验（＜10%判为阴性）；③HLA配型
  • 器官的切取与保存
    • 获得器官的过程主要包括切开探查、原位灌注、切取器官、保存器官和运送
    • ①热缺血时间是指器官从供体血液循环停止或局部血供中止到冷灌注开始的间隔时间，这一期间对器官的损害最为严重，一般不应超过10分钟 ②冷缺血时间则是指从供体器官冷灌注到移植后血供开放前所间隔的时间，包括器官保存阶段 ③灌洗的压力保持在 5.9-9.8kPa(60-100 cmH20）， ④保存条件：保存于 2-4℃灌洗液的容器中直至移植。UW ,HTK和 Hartmann等器官灌洗保存液在临床最为常用 ⑤器官保存时限定为：心5小时，肾40-50小时，胰腺10-20小时、肝12-15小时
• 器官移植

外科微创技术

• 概述
  • 微创是指把手术对人体局部或全身的损伤控制到最小的程度，而又能取得最好的治疗效果
  • 微创医学（MIM）是将社会人文思想与医学微创理念融为一体的现代医学观念。（强调医学要以人为本，病人至上，治病过程中以病人为中心）
  • 微创外科技术（MIS）包括腔镜外科技术、内镜外科技术、介入超声技术和介入放射学技术
• 内镜技术
  • 内镜的基本原理和种类
    • 内镜的配置：内镜系统、手术设备、手术器械
    • ①硬式内镜：结构简单、操作方便；②软式内镜：观测方向可调，直视下操作
  • 内镜下常用的诊断技术
    • ①染色和放大；②电子染色技术；③内镜下造影技术；④活检
  • 内镜技术在外科中的临床应用
    • 内镜技术在消化外科中的应用：如消化道出血的止血
    • 内镜技术在泌尿外科中的应用：泌尿外科是内镜技术应用最为广泛的临床科室之一，约90%以上的泌尿外科手术均可通过内镜来完成 经皮肾镜、输尿管镜、膀胱镜或腹腔镜，可采用气压弹道、液电、超声波、激光等方法碎石，清除绝大多数肾、输尿管或膀胱结石
• 腔镜外科技术
  • 基本技术
    • ①建立气腹：闭合法、开放法；②腹腔镜下止血：电凝止血（主要）、钛夹、超声刀；④腹腔镜下缝合；⑤标本取出 ③腹腔镜下组织分离与切开：电凝切割、剪刀锐性剪开、超声刀凝固切割、分离钳钝性分离、高压水柱分离等
  • 腹腔镜外科手术适应证及常用的手术
    • 早年用于腹腔探查，对疾病进行诊断；近年用于外科疾病的治疗
    • 主要适应证包括炎性疾病（如胆囊炎、阑尾炎）、先天性发育异常（如小儿巨结肠）、外伤及良性肿瘤等 常用的手术包括腹腔镜胆囊切除术、结肠切除术（良性肿瘤）、阑尾切除术、食管 反流手术（Nissen手术）、小肠切除术、疝修补术、甲状腺手术、胃部分（楔形）切除术、脾切除术、胰腺尾部切除术
    • 腹腔镜胃手术：穿孔修补、胃大部切除术、胃癌根治术、胃减容手术 腹腔镜下胆胰手术：肝囊肿开窗引流、肝胰瘤切除术、脾切除术
  • 腹腔镜手术的并发症
    • CO2气膜相关的并发症与不良反应
      • 皮下气肿、气胸、纵隔气肿、心包积气、气体栓塞、高碳酸血症、低氧血症、酸中毒、心律不齐、下肢静脉淤血，血栓形成、腹腔内缺血、体温下降等
    • 与腹腔镜手术相关的并发症
      • 血管损伤：①腹膜后大血管：腹主动脉、下腔静脉、髂动静脉、门静脉等大血管；②腹壁、肠系膜、网膜血管；③手术区血管
      • 内脏损伤：①空腔脏器损伤：肝外胆管 小肠、结肠、胃、输尿管和膀胱等；②实质性脏器损伤：肝、脾、隔肌、肾、子宫等
      • 腹壁并发症：腹壁血肿、戳孔感染、疝、恶性肿瘤种植