【生化】02物质代谢及调节-核苷酸的代谢

物质代谢及调节——核苷酸的代谢知识点总结，包括嘌呤核苷酸，嘧啶核苷酸，核苷酸抗代谢药物。适用于医学考试备考！

核苷酸的代谢

• 核苷酸合成的原料尤其是碱基合成的原料是考察重点，应对比记忆嘌呤和嘧啶环的共用原料。此外，dNDP、dTMP和CTP的合成各具特点，也应有所理解。天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸不仅作为碱基的合成原料，还与物质代谢的某些环节有密切联系，务必区分清楚，并进行总结，近年对这方面的考察有增加趋势。
• 嘌呤核苷酸
  • 合成
    • 从头合成途径
      • 从头合成途径： 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、CO2等简单小分子物质为原料，经过一系列酶促反应合成核苷酸的过程。
      • 原料
        • 嘌呤核苷酸的原料： ♦嘌呤环(天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、CO2) ♦5-磷酸核糖(磷酸戊糖途径)
          • 嘌呤环(嘌呤碱基)的原料： ①3种氨基酸：天冬谷酰甘(天冻谷先干) ②2个一碳单位(甲酰基) ③1个CO2
        • ★糖代谢与核苷酸从头合成的联系就在于5-磷酸核糖
        • ★注意天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸参与体内多种物质的合成
        • 一碳单位及FH4参与核苷酸从头合成 是许多药物作用机制的位点， 也是某些疾病发生涉及到的生化知识点
      • 过程
        • 首先合成次黄嘌呤核苷酸(IMP)，然后再由IMP分别 转变生成腺嘌呤核苷酸(AMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)
          • 先合成IMP，再转变为AMP和GMP 主要在肝合成
      • 特点
        • 在磷酸核糖分子上加入嘌呤环的原料逐步形成嘌呤核苷酸IMP
          • 在PRPP基础上合成嘌呤环
    • 补救合成途径
      • 补救合成途径： 利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应合成核苷酸。
      • 意义
        • ♦节省从头合成所需的原料； ♦脑、骨髓只能进行补救合成
          • HGPRT先天缺乏的患儿 表现为自毁容貌综合征
            • 方式：嘌呤碱基与PRPP直接合成嘌呤核糖核苷酸。 其中次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT) 分别催化次黄嘌呤三鸟嘌呤与PRPP结合形成IMP和CMP
    • 脱氧核苷酸的生成：NDP→dNDP
      • 核糖核苷酸还原酶催化NDP转变为dNDP
  • 分解
    • 所有嘌呤分解的终产物：尿酸
      • ♦尿酸含量增高：痛风症 ♦痛风症治疗：别嘌呤醇(竞争抑制) ♦机制：结构类似次黄嘌呤，竞争抑制黄嘌呤氧化酶
• 嘧啶核苷酸
  • 合成
    • 从头合成途径
      • 原料
        • ♦嘧啶环：①天冬氨酸；②谷氨酰胺；③CO₂ ♦5-磷酸核糖(PRPP，来自磷酸戊糖途径)
          • ♦嘌呤和嘧啶的共同原料： 天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 ♦嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的共同原料： 5-磷酸核糖、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2
      • 过程
        • 过程：先合成乳清酸的嘧啶环，再与PRPP结合成为乳清酸核苷酸，后者转变成尿嘧啶核苷酸(UMP)。UMP再分别转变为胞嘧啶三磷酸核苷酸(CTP)和脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)。具体在肝合成。
        • 先合成UMP，再转变为CMP和dTMP(肝脏合成)
        • 特点：先合成嘧啶环，再与PRPP结合
        • CPS-I与CPS-Ⅱ比较： ♦产物相同：氨基甲酰磷酸 ♦CPS-I→底物：NH3；部位：线粒体；终产物：尿素 ♦CPS-Ⅱ→底物：Gln；部位：胞液；终产物：嘧啶核苷酸
      • CTP合成
        • CTP合成酶；UTP为前体；谷氨酰胺(Gln)提供氨基
      • dTMP合成
        • TMP合酶；dUMP为前体；一碳单位提供甲基
      • ★细胞内只有CTP合成酶， 只能从UTP合成CTP，而不能直接获得CMP。 →体内的酶决定了哪些反应可进行，哪些不能进行
    • 补救合成途径
  • 分解
    • T分解产物：β-氨基异丁酸、NH3、CO2
    • C/U分解产物：β-丙氨酸、NH3、CO2
• 核苷酸抗代谢药物
  • 核苷酸抗代谢药物： •与核苷酸代谢相关物质的结构类似； •竟争性抑制核苷酸代谢环节； •抑制核酸和蛋白质合成； •抗肿瘤作用 ◎核苷酸抗代谢物作为临床抗肿瘤药，应加以理解。并注重甲氨蝶呤和谷氨酰胺类似物。痛风治疗所用别嘌呤醇及其机制也应是复习本章内容需注意的，还应与其它章节涉及到的临床药物相比较。
  • ♦嘌呤类似物：6-巯基嘌呤⇔次黄嘌呤
    • 作用机制：生成的6-巯基嘌呤核苷酸与IMP类似，能够抑制嘌呤核苷酸的从头合成途径与补救合成途径；还能抑制IMP向AMP和GMP的转变。
    • 抑制嘌呤核苷酸合成，阻断核酸合成
  • ♦嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶⇔胸腺嘧啶
    • 作用机制：转变成的FdUMP与dUMP结构类似，可以抑制TMP合酶，阻断dTMP的合成；还可以转变成FUTP，被当作原料掺人RNA分子中，通过破坏RNA的结构与功能抑制蛋白质的合成。
    • 抑制的TMP合成，阻断DNA和蛋白质合成
  • ♦氨基酸类似物：氮杂丝氨酸⇔谷氨酰胺
    • 作用机制：干扰GIn参与的反应，如嘌呤、嘧啶的合成及CTP和GMP的合成。
    • 抑制嘌呤和嘧啶碱基合成
  • ♦叶酸类似物：甲氨蝶呤⇔叶酸
    • 作用机制：竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸合成受阻，干扰了一碳单位参与的反应，如嘌呤的合成、dTMP的合成，因此具有抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成的作用。
    • 干扰一碳单位，抑制嘌呤和胸腺嘧啶合成
  • ♦其他：阿糖胞苷抑制CDP还原成dCDP
  • 核苷酸抗代谢药物： ♦与核苷酸代谢相关物质的结构类似； ♦竟争性抑制核苷酸代谢环节； ♦抑制核酸和蛋白质合成； ♦抗肿瘤作用